类人唾液酸组重塑将高血糖与结直肠癌进展联系起来

胞苷一磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶（CMAH）的进化性丧失导致人类无法内源性合成N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc），从而重塑细胞表面糖链上的唾液酸组成，并影响免疫和代谢过程。然而，类人唾液酸组是否会调节代谢应激对结直肠癌（CRC）进展的影响，尚不清楚。在本研究中，我们通过将条件性Apc突变与Cmah缺失相结合，构建了自发性CRC模型，从而重现人类的唾液酸组成谱，并探讨了糖尿病-唾液酸组-肿瘤轴。在正常血糖条件下，与野生型（WT）小鼠相比，CPC-Apc Cmah^-/-小鼠的息肉数量和肿瘤负荷均有所降低，同时伴随肿瘤免疫微环境重塑，包括肿瘤浸润性白细胞增加、B细胞富集，以及B细胞和细胞毒性CD8^+ T细胞中PD-1表达降低。采用低剂量链脲佐菌素诱导慢性高血糖后，观察到显著的基因型特异性效应。尽管两种基因型小鼠的高血糖程度相当，但仅Cmah^-/-小鼠出现了肿瘤进展显著加剧，表现为肿瘤负荷增加、病变发展加速，并向高级别异型增生进展。组织病理学分析进一步显示，Cmah^-/-小鼠的间质扩增增加，其病变特征与糖尿病患者的结直肠肿瘤高度相似。综上，这些发现表明，类人唾液酸组会增加机体对代谢应激的易感性，并确立了CPC-Apc Cmah^-/-小鼠作为研究糖尿病相关结直肠癌发生机制的转化医学相关模型。

胞苷一磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶（CMAH）的进化性缺失使人类内源性N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）合成消失，重塑了细胞表面聚糖中的唾液酸组成，并影响免疫和代谢过程。然而，类似人类的唾液酸组是否会调节代谢应激对结直肠癌（CRC）进展的影响，仍不清楚。在本研究中，我们通过将条件性Apc突变与Cmah缺失相结合，构建了自发性CRC模型，从而再现人类的唾液酸组成谱，并探究糖尿病-唾液酸组-肿瘤轴。在血糖正常条件下，与WT小鼠相比，CPC-Apc Cmah-/-小鼠的息肉数量和肿瘤负荷均降低，同时伴随肿瘤免疫微环境重塑，包括肿瘤浸润性白细胞增加、B细胞富集，以及B细胞和细胞毒性CD8+ T细胞中PD-1表达降低。采用低剂量链脲佐菌素诱导慢性高血糖后，观察到显著的基因型特异性效应。尽管两种基因型小鼠的高血糖程度相当，肿瘤进展仅在Cmah-/-小鼠中显著加剧，表现为肿瘤负荷增加、病变进展加速以及向高级别异型增生发展。组织病理学分析进一步显示，间质扩增增加，且其特征与糖尿病患者的结直肠肿瘤高度相似。综上，这些研究结果表明，类似人类的唾液酸组会增加机体对代谢应激的易感性，并确立了CPC-Apc Cmah-/-小鼠作为研究糖尿病相关结直肠癌发生机制的转化医学相关模型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.739806v1?rss=1

🏷️ 唾液酸组重塑 Cmah缺失 高血糖 结直肠癌 肿瘤免疫微环境 动物模型