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人类 APOE 基因的不同变体决定了阿尔茨海默病及其他疾病的风险。人类 APOE 的三个主要变体反映了同一外显子中两个位置的 C 到 T 替换：上游变体（AE4 位点）在祖先型 APOE ε4 等位基因（APOE4）（C）与人类特异性的 APOE2/E3（T）之间存在差异；下游变体（AE2 位点）则区分 APOE3/E4（C）与 APOE2（T）。长期以来，人们一直认为 APOE 等位基因型由基因组编码；然而，在本研究中，我们报道了多个个体表达的脑组织 APOE C 或 U/T 变体转录本不同于基因组模板所编码的版本。我们证明，在 AE4 和 AE2 位点可发生最高达 10% 的 C 到 U 或 U 到 C 核苷酸替换，但其他位点不存在此类替换，且基因组 DNA 中未检测到相应变化。来自脑小胶质细胞的单细胞转录组数据集显示，AE2 位点可发生零星的 C 到 U 替换，发生率最高约为 8%。我们发现，在人 APOE 敲入小鼠中，0.4% 至 1.6% 的脑组织转录本在 AE4 或 AE2 位点之一发生选择性的 C 到 U 变化。在 HepG2 或 Huh7 细胞中转染小鼠或人 APOBEC1 后，APOE4 mRNA 在 AE4 位点发生了高效（>90%）的 C 到 U 编辑，而在 AE2 位点未发生此类编辑；此外，小鼠 APOBEC1 可在 AE4 位点对基因组 DNA 进行较低水平（2 感染医学部，爱丁堡大学医学院，英国爱丁堡小法兰西； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Jurgen Haas
3 爱丁堡大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Nicholas Davidson
4 华盛顿大学圣路易斯医学院，美国密苏里州圣路易斯 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Richard Lathe
3 爱丁堡大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者
通讯作者： richard.lathe{at}ed.ac.uk
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摘要
人类 APOE 基因的变异决定了阿尔茨海默病及其他疾病的风险。人类中的三种主要 APOE 变异，反映了同一外显子两个位置上的 C 到 T 替换：上游变异位点（AE4 位点）在祖源性 APOE ε4 等位基因（APOE4）（C）与人类特异性的 APOE2/E3（T）之间存在差异；下游变异位点（AE2 位点）则将 APOE3/E4（C）与 APOE2（T）区分开来。长期以来，人们一直认为 APOE 等位基因型由基因组编码。然而，在本研究中，我们报告称，多名个体表达了脑组织 APOE C 或 U/T 变异转录本，这些转录本不同于由基因组模板产生的相应转录本。我们证明，在 AE4 和 AE2 位点可发生高达 10% 的 C 到 U 或 U 到 C 核苷酸替换，但其他位点未观察到此类替换，且基因组 DNA 未发生相应变化。来自脑小胶质细胞的单细胞转录组数据集显示，AE2 位点存在散发性的 C 到 U 替换，比例最高约为 8%。我们发现，在人 APOE 敲入小鼠中，0.4% 至 1.6% 的脑组织转录本在 AE4 或 AE2 位点之一存在选择性的 C 到 U 变化。用小鼠或人 APOBEC1 转染 HepG2 或 Huh7 细胞后，APOE4 mRNA 在 AE4 位点发生了高效（>90%）的 C 到 U 编辑，而在 AE2 位点未发生编辑；同时，小鼠 APOBEC1 可在 AE4 位点对基因组 DNA 进行较低水平（
利益冲突声明 资助信息声明 NIH 共同基金， https://ror.org/001d55x84 ，DK-52574 ，DK-119437 ，HL-151328
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该文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可 发布。
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发布于 2026 年 9 月 9 日。
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阿尔茨海默病风险基因 APOE 的 mRNA 编辑
Valerie Blanc ， Samantha J. Griffiths ， Jurgen Haas ， Nicholas Davidson ， Richard Lathe
bioRxiv 2026.09.03.749263； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749263
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阿尔茨海默病风险基因 APOE 的 mRNA 编辑
Valerie Blanc ， Samantha J. Griffiths ， Jurgen Haas ， Nicholas Davidson ， Richard Lathe
bioRxiv 2026.09.03.749263； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749263
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749263v1?rss=1
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