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骨关节炎（OA）是最常见的慢性关节疾病，也是全球范围内导致残疾的主要原因之一，但目前尚无可改变疾病进程的治疗手段。尽管传统上认为OA是一种以软骨为中心的退行性疾病，但越来越多的证据表明，滑膜炎症是推动疾病进展的关键因素。然而，调控这一炎症反应的上游机制及可干预靶点仍未得到明确阐释。连接蛋白43（Cx43）是维持肌肉骨骼稳态的关键调节因子，可形成缝隙连接和半通道（HCs）；Cx43在骨关节炎软骨和滑膜中的表达均升高，但Cx43通道的具体作用仍不清楚。在本研究中，我们发现，选择性抑制Cx43半通道可减缓小鼠创伤后骨关节炎模型中的OA进展。利用腺相关病毒（AAV）介导的基因敲除技术，我们发现，关节组织中的Cx43敲低可减轻软骨侵蚀、滑膜增生、软骨下骨硬化以及OA相关疼痛。为解析半通道特异性功能，我们开发了一种单克隆抗体Cx43(M1)，该抗体能够阻断Cx43半通道，而不影响缝隙连接介导的细胞间通信。即使在软骨损伤已经形成后才开始治疗，Cx43(M1)仍能维持软骨完整性、抑制滑膜炎症并减轻疼痛行为。从机制上看，该抗体优先定位于滑膜巨噬细胞，在这些细胞中抑制半通道活性，减少ATP和PGE2的释放，并抑制促炎基因表达。巨噬细胞特异性Cx43敲除同样产生了这些保护作用；在原代人OA滑膜巨噬细胞中，阻断Cx43半通道也同样抑制了炎症反应和分解代谢反应。这些发现表明，滑膜巨噬细胞中的Cx43半通道是OA的上游驱动因素，并支持一种治疗范式的转变，即从以软骨细胞为主的干预模式转向以滑膜巨噬细胞为靶向的干预策略。
骨关节炎（OA）是最常见的慢性关节疾病，也是全球范围内导致残疾的主要原因之一，但目前尚无可改变疾病进程的治疗方法。尽管传统观点将OA视为一种以软骨为中心的退行性疾病，但越来越多的证据表明，滑膜炎症是推动疾病进展的关键因素。然而，调控这一炎症反应的上游机制及可干预靶点仍未得到明确阐释。连接蛋白43（Cx43）是维持肌肉骨骼稳态的关键调节因子，可形成缝隙连接和半通道（HCs）；其在骨关节炎软骨和滑膜中的表达均有所上调，但Cx43通道的具体作用仍不清楚。在本研究中，我们发现，选择性抑制Cx43半通道可减缓小鼠创伤后OA模型中的疾病进展。通过腺相关病毒（AAV）介导的基因敲除，我们发现，在关节组织中敲低Cx43可减少软骨侵蚀、滑膜增生、软骨下骨硬化以及OA相关疼痛。为解析半通道特异性功能，我们开发了一种单克隆抗体Cx43(M1)，该抗体能够阻断Cx43半通道而不影响缝隙连接介导的细胞间通讯。即使在软骨损伤已经形成后才开始治疗，Cx43(M1)仍可维持软骨完整性、抑制滑膜炎症并减轻疼痛行为。从机制上看，该抗体优先定位于滑膜巨噬细胞，在这些细胞中抑制半通道活性，减少ATP和前列腺素E2（PGE2）的释放，并抑制促炎基因表达。在巨噬细胞中特异性敲除Cx43可重现上述保护作用；同样，在原代人OA滑膜巨噬细胞中阻断Cx43半通道也可抑制炎症反应和分解代谢反应。这些发现表明，滑膜巨噬细胞中的Cx43半通道是OA发生发展的上游驱动因素，并支持一种范式转变：治疗策略应从以软骨细胞为主的干预模式转向针对滑膜巨噬细胞的干预。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749181v1?rss=1
🏷️ 骨关节炎 滑膜炎症 滑膜巨噬细胞 连接蛋白43半通道 靶向治疗