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对含有1,10-邻菲罗啉衍生物的三种铜(II)配合物——[CuCl₂(phen)]·0.5H₂O（1）、[CuCl₂(neo)]·0.75H₂O（2）和[CuCl₂(tmp)]·H₂O（3）——在MDA-MB-231乳腺癌细胞中的抗肿瘤活性进行了评价。所有配合物均显著降低了细胞活力，其IC值明显低于相应的游离配体、CuCl₂和顺铂，选择性指数则显著高于上述对照，凸显了金属配位所带来的治疗优势。在这些配合物中，仅配合物1在低于IC值的浓度下诱导了DNA损伤。所有配合物的细胞毒性均与细胞内活性氧（ROS）的生成和细胞凋亡有关，但配合物2和3产生了更强的氧化应答。此外，配合物3还促进了细胞坏死。细胞增殖受到浓度依赖性抑制，并伴随着细胞内铜蓄积增加。此外，配合物2和3显著抑制了Na⁺/H⁺交换体1（NHE1）的活性，从而降低了细胞迁移能力和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性。蛋白质印迹分析进一步表明，三种配合物均调节了NHE1、G蛋白偶联雌激素受体（GPER）及凋亡相关蛋白的表达。总体而言，本研究结果表明，配体甲基化增强了铜(II)配合物的抗肿瘤活性，并使其作用机制由DNA损伤驱动的细胞毒性转变为ROS介导的细胞凋亡，同时进一步增强了对NHE1依赖性迁移通路的抑制作用。这些结果表明，NHE1是甲基化邻菲罗啉铜(II)配合物抗肿瘤活性增强的关键分子靶点。
铜(II)配合物中的甲基取代1,10-菲咯啉衍生物增强抗肿瘤活性并抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞中的NHE1 | bioRxiv
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铜(II)配合物中的甲基取代1,10-菲咯啉衍生物增强抗肿瘤活性并抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞中的NHE1
Katherine Seneth Munoz Garzon，
Veronica De Giusti，
Carlos Yanez Fernandez，
Gianella Facchin，
Valeria Martinez，
Ana Laura Di Virgilio
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749506
Katherine Seneth Munoz Garzon 1 CEQUINOR（CONICET-UNLP）；
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Veronica De Giusti 2 Horacio E. Cingolani博士心血管研究中心；
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Carlos Yanez Fernandez 3 乌拉圭共和国大学化学学院DEC无机化学领域
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通讯作者：
aldivirgilio{at}biol.unlp.edu.ar
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摘要
研究评估了三种含有1,10-菲咯啉衍生物的铜(II)配合物——[CuCl₂(phen)]·0.5H₂O（1）、[CuCl₂(neo)]·0.75H₂O（2）和[CuCl₂(tmp)]·H₂O（3）——对MDA-MB-231乳腺癌细胞的抗肿瘤活性。所有配合物均显著降低了细胞活力，与相应的游离配体、CuCl₂和顺铂相比，其IC₅₀值显著降低、选择性指数显著升高，凸显了金属配位所带来的治疗优势。其中，仅配合物1在低于IC₅₀的浓度下诱导了DNA损伤。
所有配合物的细胞毒性均与细胞内活性氧（ROS）的产生和细胞凋亡相关，尽管配合物2和3引发了更强的氧化反应。配合物3还促进了细胞坏死。细胞增殖受到浓度依赖性抑制，同时伴随着细胞内铜蓄积增加。
此外，配合物2和3显著抑制了Na⁺/H⁺交换体1（NHE1）的活性，从而降低了细胞迁移能力和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性。蛋白质印迹分析进一步表明，这三种配合物均调节了NHE1、G蛋白偶联雌激素受体（GPER）以及凋亡相关蛋白的表达。
总体而言，我们的研究结果表明，配体甲基化能够增强铜(II)配合物的抗肿瘤活性，并使其作用机制由DNA损伤驱动的细胞毒性转向ROS介导的细胞凋亡，同时增强其对依赖NHE1的迁移通路的抑制作用。这些结果表明，NHE1是甲基化菲咯啉铜(II)配合物抗肿瘤活性增强的关键分子靶点。
利益冲突声明
基金信息声明
拉普拉塔国立大学， https://ror.org/01tjs6929 ，UNLP X1045 ，SX006 ，11/X958
CONICET， CONICET（PIP 0235）
ANPCyT， PICT 2021-00090， PICT 2021 − 00338
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得以任何形式再利用。
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发布于2026年9月9日。
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Katherine Seneth Munoz Garzon，
Veronica De Giusti，
Carlos Yanez Fernandez，
Gianella Facchin，
Valeria Martinez，
Ana Laura Di Virgilio
bioRxiv
2026.09.04.749506；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749506
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铜(II)配合物中的甲基取代1,10-菲咯啉衍生物增强抗肿瘤活性并抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞中的NHE1
Katherine Seneth Munoz Garzon，
Veronica De Giusti，
Carlos Yanez Fernandez，
Gianella Facchin，
Valeria Martinez，
Ana Laura Di Virgilio
bioRxiv
2026.09.04.749506；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749506
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749506v1?rss=1
🏷️ 铜(II)配合物 抗肿瘤活性 乳腺癌细胞 NHE1抑制 活性氧介导凋亡 细胞迁移抑制