蛋白质组学与动力学分析揭示载脂蛋白周转的不一致性，并支持人类脂蛋白(a)代谢的新模型

**目的：** 脂蛋白(a)［Lp(a)］是动脉粥样硬化性心血管疾病的因果性危险因素，由载脂蛋白(a)［APO(a)］与载脂蛋白B100（APOB）通过共价键连接而成。尽管血浆Lp(a)浓度在很大程度上由遗传因素决定，但颗粒组装后调控Lp(a)代谢的机制仍知之甚少。本研究旨在明确Lp(a)蛋白质组，并利用蛋白质组学、动力学和成像等整合方法，确定循环Lp(a)颗粒内APO(a)和APOB的代谢行为。 **方法与结果：** 16名健康成年人接受了采用^2H3-L-亮氨酸和^2H5-甘油进行的稳定同位素示踪研究。通过APO(a)特异性免疫沉淀分离Lp(a)颗粒，并进行高分辨率液相色谱-质谱分析和动力学分析；同时，采用成像流式细胞术和超分辨率显微镜对细胞外囊泡（EVs）进行表征。蛋白质组学分析鉴定出92种与免疫分离Lp(a)相关的蛋白质，这些蛋白质富集于与免疫、凝血和动脉粥样硬化发生相关的通路。Lp(a)-APO(a)的平均分数清除率为0.04 pool/day，而Lp(a)-APOB的清除速度约快7倍（0.25 pool/day），且不受血浆Lp(a)浓度或APO(a)异构体大小的影响。在循环EVs上均检测到APO(a)和APOB，提示EVs可能参与分泌后Lp(a)颗粒的重塑。 **结论：** 这些整合性人体研究表明，循环Lp(a)颗粒内APO(a)与APOB的周转存在显著差异，挑战了二者在Lp(a)组装后作为单一代谢单位发挥作用的传统观点，并支持重新构建人类Lp(a)代谢模型。

目的：脂蛋白(a)［Lp(a)］是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个因果风险因素，由载脂蛋白(a)［APO(a)］与载脂蛋白B100（APOB）共价连接而成。尽管血浆Lp(a)浓度主要由遗传因素决定，但Lp(a)颗粒组装后的代谢调控机制仍知之甚少。本研究旨在界定Lp(a)蛋白质组，并利用整合蛋白质组学、动力学及成像方法，明确循环Lp(a)颗粒内APO(a)和APOB的代谢行为。

方法与结果：16名健康成年人接受了使用2H3-L-亮氨酸和2H5-甘油的稳定同位素示踪研究。采用APO(a)特异性免疫沉淀法分离Lp(a)颗粒，并进行高分辨率液相色谱-质谱分析和动力学分析；同时，采用成像流式细胞术和超分辨率显微镜对细胞外囊泡（EVs）进行表征。蛋白质组学分析鉴定出92种与免疫分离Lp(a)相关的蛋白质，这些蛋白质富集于免疫、凝血和动脉粥样硬化发生相关通路。Lp(a)-APO(a)的平均分数清除率为0.04 pools/天，而Lp(a)-APOB的清除速度约快7倍（0.25 pools/天），且不受血浆Lp(a)浓度或APO(a)异构体大小的影响。在循环EVs上均检测到APO(a)和APOB，提示EVs可能参与分泌后Lp(a)颗粒的重塑。

结论：这些整合性人体研究表明，循环Lp(a)颗粒内APO(a)与APOB的周转存在显著不同，挑战了当前关于两种载脂蛋白在Lp(a)组装后作为单一代谢单位发挥作用的主流假设，并支持重新构建人类Lp(a)代谢模型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749550v1?rss=1

🏷️ 脂蛋白(a)代谢 载脂蛋白周转 蛋白质组学 稳定同位素示踪 细胞外囊泡 动脉粥样硬化