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工作记忆容量尚未得到充分理解。控制并延长工作记忆时间尺度的能力，有望缓解疾病和衰老所导致的认知衰退。通过无偏倚的遗传学筛选，我们此前鉴定出丘脑孤儿受体Gpr12能够强效增强工作记忆，但其激活机制仍知之甚少。在此，我们解析了Gpr12的冷冻电镜结构，揭示出一个可促成受激信号状态的脂质调控位点。通过考察小鼠丘脑中的天然脂质环境，我们鉴定出一类含20个碳原子、4个双键的脂肪酸二十烷类化合物，认为其可能是Gpr12的配体。细胞实验进一步证实，内源性大麻素花生四烯酰乙醇胺（anandamide，AEA）能够强效激活Gpr12，而其他结构密切相关的家族成员或衍生物则不能。在行为过程中进行的体内成像显示，Gpr12的激活会产生一种显著的分子状态——丘脑中持续性的cAMP抑制，且其持续时间与记忆维持时长相一致。值得注意的是，增强AEA-Gpr12信号轴的遗传学或药理学操作，足以延长cAMP抑制的持续时间，并拓展记忆维持的时间窗口。此外，AEA介导的丘脑cAMP抑制能够支持前额叶皮层（PFC）中的持续性神经活动，且这一作用特异性地发生于记忆维持期间。因此，尽管大麻素通常会损害记忆，我们在此发现了一条位于丘脑中的AEA-Gpr12信号轴，能够增强记忆，这一作用在灵长类动物中同样存在。这些发现揭示了一种丘脑脂质信号机制，该机制足以调控并延长工作记忆的持续时间。
priya{at}rockefeller.edu
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工作记忆容量尚未得到充分理解。控制并延长工作记忆时间尺度的能力，为缓解疾病和衰老导致的认知衰退提供了可能。通过一项无偏倚的遗传学筛选，我们此前鉴定出丘脑孤儿受体 Gpr12 是一种强效的工作记忆增强因子，但其激活机制仍知之甚少。在此，我们描述了 Gpr12 的冷冻电镜结构，揭示出一个能够促成激活信号状态的脂质调控位点。通过调查小鼠丘脑中的天然脂质环境，我们鉴定出一类含有20个碳原子和4个双键的脂肪酸类二十烷类物质，认为其可能是配体。基于细胞的检测证实，内源性大麻素花生四烯乙醇胺（AEA）能够强效激活 Gpr12，而其他结构密切相关的家族成员或衍生物则不能。在行为过程中进行的体内成像显示，Gpr12 激活会产生一种显著的分子状态——丘脑中持续受到抑制的 cAMP 水平，且这种抑制持续的时间与记忆维持时长相一致。值得注意的是，能够增强 AEA-Gpr12 信号轴的遗传学或药理学操作，足以延长 cAMP 抑制的持续时间，并拓展记忆维持的时间窗口。此外，AEA 介导的丘脑 cAMP 抑制能够支持前额叶皮层（PFC）中的持续性神经活动，且这一作用特异性地发生于记忆维持期间。因此，尽管大麻素通常会损害记忆，但我们在此鉴定出一条位于丘脑中的 AEA-Gpr12 信号轴，该信号轴能够增强记忆，这一作用在灵长类动物中同样存在。这些发现揭示了一种丘脑脂质信号机制，该机制足以控制并延长工作记忆的持续时间。
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本内容依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026年9月8日。
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脂质激活丘脑 GPCR 延长工作记忆时间尺度
James Newton Brandt
，
Alessandra Bonito-Oliva
，
Navid Paknejad
，
Celine Chen
，
John J Fak
，
Andrew Luskin
，
Genelle Rankin
，
Miriam Kirylo
，
Leslie J Sibener
，
Amy Arnsten
，
Vanessa Ruta
，
Priya Rajasethupathy
bioRxiv
2026.09.03.749183；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749183
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脂质激活丘脑 GPCR 延长工作记忆时间尺度
James Newton Brandt
，
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Navid Paknejad
，
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John J Fak
，
Andrew Luskin
，
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，
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，
Leslie J Sibener
，
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，
Vanessa Ruta
，
Priya Rajasethupathy
bioRxiv
2026.09.03.749183；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749183
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749183v1?rss=1
🏷️ 工作记忆 丘脑信号 G蛋白偶联受体Gpr12 花生四烯酰乙醇胺 脂质信号 cAMP抑制