靶向成纤维细胞活化抑制化疗诱导的细胞外基质促侵袭性重塑

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，约占乳腺癌诊断病例的20%。尽管近期已有新型治疗药物获批用于TNBC， 新辅助化疗仍是TNBC患者标准治疗方案的一部分。然而，接受新辅助化疗的TNBC患者中，约60%未能达到病理完全缓解，并面临显著升高的复发和远处转移风险。我们此前已证实，化疗可诱导TNBC肿瘤细胞外基质（ECM）发生显著变化，从而促进肿瘤细胞侵袭，并可能导致肿瘤复发。在本研究中，我们探讨了化疗药物如何影响组织驻留成纤维细胞；成纤维细胞是乳腺组织中ECM的主要生成细胞。我们发现，化疗可激活成纤维细胞，其中多柔比星可通过TGF-β/Smad3信号通路特异性诱导成纤维细胞产生促侵袭性ECM。经FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布在体外可抑制多柔比星诱导的成纤维细胞活化及其促侵袭性ECM的产生。此外，在TNBC小鼠模型中，尼达尼布降低了肿瘤内成纤维细胞活化标志物的表达，抑制了肿瘤细胞在肿瘤ECM中的运动，并减少了肺转移。这些发现揭示了化疗诱导成纤维细胞活化的一种新机制，并表明靶向成纤维细胞活化可降低TNBC中化疗诱导的转移。

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靶向成纤维细胞活化可抑制化疗诱导的细胞外基质促侵袭性重塑

Anna Yui， Liyi Peng， Katie C. Lew， Dylan J. Landau， Crystal Zhang， Thomas J. Gerton， Marissa Li， Steffy Jullian-Guyard， Mallory Caron， Jackson P. Fatherree， Rachel A. McGinn， 查看 ORCID 资料 Abraham L. Bayer， 查看 ORCID 资料 Pilar L. Alcaide， 查看 ORCID 资料 Charlotte Kuperwasser， 查看 ORCID 资料 Madeleine J. Oudin

DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749413

Anna Yui 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Liyi Peng 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

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Thomas J. Gerton 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Marissa Li 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Steffy Jullian-Guyard 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Mallory Caron 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Jackson P. Fatherree 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Rachel A. McGinn 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Abraham L. Bayer 2 塔夫茨大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 Abraham L. Bayer 的 ORCID 记录

Pilar L. Alcaide 3 迈阿密大学米勒医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 Pilar L. Alcaide 的 ORCID 记录

Charlotte Kuperwasser 4 塔夫茨大学萨克勒生物医学研究生院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 Charlotte Kuperwasser 的 ORCID 记录

Madeleine J. Oudin 1 塔夫茨大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 Madeleine J. Oudin 的 ORCID 记录

通讯作者： madeleine.oudin{at}tufts.edu

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摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，约占乳腺癌诊断病例的20%。尽管近年来已有多种新型治疗药物获批用于TNBC，但新辅助化疗仍是TNBC患者标准治疗的一部分。然而，接受新辅助化疗的TNBC患者中，约60%未能达到病理学完全缓解，并面临显著升高的复发和远处转移风险。我们此前已发现，化疗可诱导TNBC肿瘤细胞外基质（ECM）发生显著变化，促进肿瘤细胞侵袭，并可能导致肿瘤复发。在本研究中，我们探讨了化疗药物如何影响驻留成纤维细胞；成纤维细胞是乳腺组织中细胞外基质的主要生成细胞。我们发现，化疗可激活成纤维细胞；其中，多柔比星可通过TGF-β/Smad3信号通路，特异性诱导成纤维细胞产生促侵袭性细胞外基质。FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布在体外抑制了多柔比星诱导的成纤维细胞活化以及成纤维细胞促侵袭性细胞外基质的产生。此外，在TNBC小鼠模型中，尼达尼布降低了肿瘤中的成纤维细胞活化标志物水平，抑制了肿瘤细胞在肿瘤细胞外基质中的运动，并减少了肺转移。这些发现揭示了化疗诱导成纤维细胞活化的一种新机制，并提示靶向成纤维细胞活化可减少TNBC中化疗诱导的转移。

利益冲突声明

已声明的资助信息

美国国立卫生研究院（NIH） R01CA255742 DP2CA271387 R01HL144477 R01HL165725 F30HL162200

版权

本预印本的。

本预印本依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。

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发布于2026年9月8日。

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Anna Yui， Liyi Peng， Katie C. Lew， Dylan J. Landau， Crystal Zhang， Thomas J. Gerton， Marissa Li， Steffy Jullian-Guyard， Mallory Caron， Jackson P. Fatherree， Rachel A. McGinn， Abraham L. Bayer， Pilar L. Alcaide， Charlotte Kuperwasser， Madeleine J. Oudin

bioRxiv 2026.09.04.749413； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749413

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Anna Yui， Liyi Peng， Katie C. Lew， Dylan J. Landau， Crystal Zhang， Thomas J. Gerton， Marissa Li， Steffy Jullian-Guyard， Mallory Caron， Jackson P. Fatherree， Rachel A. McGinn， Abraham L. Bayer， Pilar L. Alcaide， Charlotte Kuperwasser， Madeleine J. Oudin

bioRxiv 2026.09.04.749413； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749413

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749413v1?rss=1

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