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硫同化通过提供合成含硫生物分子所需的还原态硫，促进细菌生长。腺苷5′-磷硫酸还原酶（adenosine 5′-phosphosulfate reductase，APSR）催化该途径中的第一步还原反应，将腺苷5′-磷硫酸（adenosine 5′-phosphosulfate，APS）转化为腺苷一磷酸。该反应通过位于柔性C端尾部的催化性C256对APS中的硫原子进行亲核进攻而进行，并形成硫代磺酸酯酶中间体。在此，我们研究了铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）APSR中的这一反应。铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，尤其与囊性纤维化患者的严重感染相关。APSR含有一个铁硫[4Fe-4S]簇，该铁硫簇参与反应中的氧化还原步骤。在本研究中，我们表明，铁硫簇的氧化还原状态同样控制着催化步骤。多尺度分子模拟用于研究铁硫簇的氧化态和还原态如何影响APS结合、活性位点的组织以及亲核进攻步骤。分子动力学（MD）模拟显示，氧化态[4Fe-4S]²⁺簇能够稳定底物相互作用及C端构象，从而促进C256采取有利于催化的取向。在B3LYP-D3(BJ)/6-31G(d)理论水平下，通过量子力学/分子力学（QM/MM）伞形采样分子动力学模拟得到的17.7 ± 1.7 kcal mol⁻¹活化势垒，与实验动力学结果高度一致。铁硫簇的氧化还原状态还显示出其在调节保守残基K144构象方面的作用，而K144对于亲核进攻过程中过渡态的稳定至关重要。这些发现阐明了铜绿假单胞菌这一靶标的作用机制，并进一步揭示了铁硫簇在调控酶反应性方面的广泛作用。
adrian.mulholland{at}bristol.ac.uk
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硫同化通过提供合成含硫生物分子所必需的还原态硫，促进细菌生长。腺苷 5'-磷酸硫酸还原酶（APSR）催化该通路中的第一步还原反应，将腺苷 5'-磷酸硫酸（APS）转化为腺苷一磷酸。该反应通过催化性 C256 对 APS 的硫原子进行亲核进攻而进行；C256 位于具有柔性的 C 端尾部，由此形成硫代磺酸酯酶中间体。在本研究中，我们考察了铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）APSR 中的这一反应。铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，与严重感染相关，尤其常见于囊性纤维化患者。APSR 含有一个铁硫 [4Fe-4S] 簇，该铁硫簇参与反应中的氧化还原步骤。在此，我们证明，铁硫簇的氧化还原状态同样能够控制催化步骤。多尺度分子模拟用于研究氧化态和还原态铁硫簇如何影响 APS 的结合、活性位点的组织以及亲核进攻步骤。分子动力学（MD）模拟表明，氧化态 [4Fe-4S]²⁺ 簇能够稳定底物相互作用和 C 端构象，从而促使 C256 采取有利于催化的取向。在 B3LYP-D3(BJ)/6-31G(d) 理论水平下，通过量子力学/分子力学（QM/MM）伞形采样分子动力学模拟得到的活化能垒为 17.7 ± 1.7 kcal mol⁻¹，与实验动力学结果高度一致。铁硫簇的氧化还原状态显示出其在调节保守残基 K144 构象方面的作用，而 K144 对亲核进攻过程中的过渡态稳定化十分重要。这些发现阐明了这一铜绿假单胞菌靶点的作用机制，并进一步揭示了铁硫簇在调控酶反应活性方面的广泛作用。
利益冲突声明
基金资助信息
EPSCR ，EP/W013738/1
ERC ，101021207
EPSRC ，UKRI945
意大利大学与研究部 ，ECS00000041¬VITALITY¬CUP H33C22000430006
版权
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该文根据
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 9 月 8 日。
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腺苷磷酸硫酸还原酶中 S-磺基半胱氨酸形成的氧化还原调控
Matilda Ymeraj
，
Carlos A. Ramos-Guzman
，
Marko Hanzevacki
，
Gian Marco Elisi
，
Giovanni Bottegoni
，
Adrian J. Mulholland
bioRxiv
2026.09.04.749436；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749436
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腺苷磷酸硫酸还原酶中 S-磺基半胱氨酸形成的氧化还原调控
Matilda Ymeraj
，
Carlos A. Ramos-Guzman
，
Marko Hanzevacki
，
Gian Marco Elisi
，
Giovanni Bottegoni
，
Adrian J. Mulholland
bioRxiv
2026.09.04.749436；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749436
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749436v1?rss=1
🏷️ 腺苷-5′-磷酰硫酸还原酶 硫同化 铁硫簇氧化还原调控 酶催化机制 QM/MM分子模拟