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ATTR淀粉样变性由转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样蛋白沉积所致，但将TTR错误折叠与纤维成核及结构多态性联系起来的由序列编码的事件仍未得到充分阐明。在此，我们利用患者来源TTR纤维的模块化组织，研究病理核心的两个组成部分：覆盖第11–35位残基的N端β-发夹结构（N-TTR），以及覆盖第57–123位残基的较大C端片段（C-TTR）。电子显微镜、圆二色谱和荧光光谱分析表明，这两个片段均可独立形成富含β-折叠的淀粉样蛋白纤维。然而，二者的活性存在显著差异。N-TTR纤维可促进全长TTR聚集，并能在一种经工程化构建、用于检测模板化TTR组装的细胞生物传感器平台中发挥播种作用；相比之下，C-TTR聚集体未检测到模板化活性。冷冻电子显微镜揭示了两种N-TTR多态体，它们保留了疾病来源折叠结构的特征；而能量学分析显示，N-TTR是离体结构中的稳定化热点，为其模板化功能提供了依据。这些发现揭示了TTR中具有淀粉样生成倾向片段之间的功能层级关系：不同区域可独立形成纤维，但只有具备结构相容性的区域才能有效地对母体蛋白发挥模板作用。因此，N-TTR代表一种自主性淀粉样生成片段，将局部序列倾向性与TTR成核、模板化及纤维多态性联系起来。
N端ATTR纤维片段促进转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白成核与多态性 | bioRxiv
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# N端ATTR纤维片段促进转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白成核与多态性
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Laxmikant Gadhe， Binh A. Nguyen， Maria del Carmen Fernandez Ramirez， Katerina Konstantoulea， Macy Lozen， Harichandra Tagad， Ayde Mendoza-Oliva， Jaime Vaquer-Alicea， Marc I Diamond， Lorena Saelices， Nikolaos N Louros
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749224
Laxmikant Gadhe 1 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Laxmikant Gadhe的ORCID记录
Binh A. Nguyen 2 UTSW； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Binh A. Nguyen的ORCID记录
Maria del Carmen Fernandez Ramirez 3 德克萨斯大学西南医学中心（SSO）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Maria del Carmen Fernandez Ramirez的ORCID记录
Katerina Konstantoulea 1 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Katerina Konstantoulea的ORCID记录
Macy Lozen 1 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Macy Lozen的ORCID记录
Harichandra Tagad 1 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Harichandra Tagad的ORCID记录
Ayde Mendoza-Oliva 4 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Ayde Mendoza-Oliva的ORCID记录
Jaime Vaquer-Alicea 5 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jaime Vaquer-Alicea的ORCID记录
Marc I Diamond 6 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Marc I Diamond的ORCID记录
Lorena Saelices 7 UT Southwestern 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Lorena Saelices的ORCID记录
Nikolaos N Louros 1 德克萨斯大学西南医学中心； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者 Nikolaos N Louros的ORCID记录
通讯作者： nikolaos.louros{at}utsouthwestern.edu
摘要
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## 摘要
ATTR淀粉样变性由转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样蛋白沉积引起，但将TTR错误折叠与纤维成核及结构多态性联系起来的、由序列编码的事件仍未得到充分阐明。本研究利用患者来源TTR纤维的模块化组织结构，考察病理核心中的两个组分：覆盖第11—35位残基的N端β-发夹（N-TTR），以及覆盖第57—123位残基的较大C端片段（C-TTR）。电子显微镜、圆二色谱和荧光光谱分析均表明，这两个片段都能够独立形成富含β结构的淀粉样蛋白纤维。然而，二者的活性存在显著差异。在为检测模板化TTR组装而建立的工程化细胞生物传感器平台中，N-TTR纤维能够促进全长TTR聚集并发挥播种作用；相比之下，C-TTR聚集体未表现出可检测的模板化活性。冷冻电子显微镜揭示了N-TTR的两种多态结构，这些结构保留了疾病来源折叠体的结构特征；能量学分析则鉴定出N-TTR是离体结构中的稳定化热点，为其模板化功能提供了基础。这些发现揭示了TTR各淀粉样蛋白生成片段之间存在功能层级关系：不同区域均可独立形成纤维，但只有具有结构相容性的区域才能够高效地对母体蛋白进行模板化。因此，N-TTR代表了一个自主的淀粉样蛋白生成片段，将局部序列倾向性与TTR成核、模板化及纤维多态性联系起来。
## 利益冲突声明
LS和BAN是AmyGo公司的共同创始人。LS报告曾从辉瑞、阿斯利康和AmyGo获得咨询费和/或顾问委员会费用，并获得美国国立卫生研究院、阿斯利康及德克萨斯大学西南医学中心的研究支持。JVA和MID是Handshake Bio公司的共同创始人。Handshake Bio未直接资助或影响本手稿所述实验的设计、实施或结果解读。其余## 已声明的资助方信息
西南医学中心， https://ror.org/00t9vx427
美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88
德克萨斯州癌症预防与研究所
## 版权
本预印本的。
本文依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。
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发布于2026年9月8日。
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N端ATTR纤维片段促进转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白成核与多态性
Laxmikant Gadhe， Binh A. Nguyen， Maria del Carmen Fernandez Ramirez， Katerina Konstantoulea， Macy Lozen， Harichandra Tagad， Ayde Mendoza-Oliva， Jaime Vaquer-Alicea， Marc I Diamond， Lorena Saelices， Nikolaos N Louros
bioRxiv 2026.09.04.749224； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749224
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N端ATTR纤维片段促进转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白成核与多态性
Laxmikant Gadhe， Binh A. Nguyen， Maria del Carmen Fernandez Ramirez， Katerina Konstantoulea， Macy Lozen， Harichandra Tagad， Ayde Mendoza-Oliva， Jaime Vaquer-Alicea， Marc I Diamond， Lorena Saelices， Nikolaos N Louros
bioRxiv 2026.09.04.749224； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749224
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749224v1?rss=1
🏷️ 转甲状腺素蛋白 淀粉样蛋白成核 蛋白质错误折叠 纤维多态性 模板化聚集