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亨廷顿病是一种致死性神经退行性疾病，由HTT基因中编码多聚谷氨酰胺的CAG重复扩增所致。近期研究表明，多聚谷氨酰胺编码CAG重复序列及其相邻的多聚脯氨酸编码区域内CAA/CCA间隔序列的缺失，与疾病更早发病相关。有研究推测，受这些存在间隔缺失的CAG重复序列影响的体细胞重复序列不稳定性，可能介导了这一效应。在本研究中，我们证明，与早发病相关的HTT CAA/CCA缺失变异通过不依赖体细胞重复序列不稳定性的机制，加剧了细胞模型中的突变型HTT毒性。无论在瞬时表达模型还是稳定细胞系模型中，CAA/CCA缺失变异均表现出显著高于经典HTT序列的毒性。值得注意的是，在错配修复基因MSH3敲除、体细胞不稳定性受到抑制的细胞中，这种增强的毒性仍然存在；在野生型细胞和MSH3敲除细胞中，毒性等级均保持一致（CAA/CCA缺失 > CCA缺失 > CAA缺失 > 经典HTT）。此外，CAA/CCA缺失变异产生的重复相关非AUG（RAN）翻译产物水平升高。在基于HEK293的细胞模型中，这些结果表明，HTT CAA/CCA缺失变异加速疾病进程的作用涉及改变后的序列背景所具有的内在特性，凸显了在亨廷顿病发病机制研究中，除多聚谷氨酰胺长度和体细胞不稳定性之外，理解序列特异性机制的重要性。
与亨廷顿病早发相关的同义 HTT CAA/CCA 缺失变异可在体细胞不稳定性之外增强毒性 | bioRxiv
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与亨廷顿病早发相关的同义 HTT CAA/CCA 缺失变异可在体细胞不稳定性之外增强毒性
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Glen L. Sequiera 1 英属哥伦比亚大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Glen L. Sequiera 的 ORCID 记录
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Larissa Arning 3 波鸿鲁尔大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Larissa Arning 的 ORCID 记录
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A. Nazlı Başak 4 科奇大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Jiří Klempíř 5 查理大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
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map{at}pouladilab.org
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摘要
亨廷顿病是一种致死性神经退行性疾病，由 HTT 基因中的 CAG 重复扩增引起，该扩增编码多聚谷氨酰胺。近期研究表明，编码多聚谷氨酰胺的 CAG 序列及其邻近的编码多聚脯氨酸区域中 CAA/CCA 间隔序列的缺失，与更早的疾病发病年龄相关。已有假说认为，受这些含间隔序列的 CAG 重复序列影响的体细胞重复不稳定性，可能介导这一效应。在本研究中，我们证明，与早发疾病相关的 HTT CAA/CCA 缺失变异可通过独立于体细胞重复不稳定性的机制，加剧细胞模型中的突变型 HTT 毒性。在瞬时表达模型和稳定细胞系模型中，该 CAA/CCA 缺失变异均表现出显著高于经典 HTT 序列的毒性。值得注意的是，在错配修复基因 MSH3 的敲除细胞中，尽管体细胞不稳定性受到抑制，这种增强的毒性仍然存在；在野生型细胞和 MSH3 敲除细胞中，毒性均呈现一致的层级关系（CAA/CCA 缺失 > CCA 缺失 > CAA 缺失 > 经典 HTT）。此外，CAA/CCA 缺失变异会产生更高水平的重复相关非 AUG（RAN）翻译产物。在基于 HEK293 的细胞模型中，这些结果提示，HTT CAA/CCA 缺失变异加速疾病进程的作用涉及改变后序列环境的内在属性，凸显了除多聚谷氨酰胺长度和体细胞不稳定性之外，理解序列特异性机制对于阐明亨廷顿病发病机制的重要性。
利益冲突声明
脚注
https://github.com/pouladi-lab/repeat-instability-calculator
资助者信息声明
加拿大卫生研究院， https://ror.org/01gavpb45 191555 FDN-154278 DI2-190730
联邦教育与研究部， https://ror.org/04pz7b180 01ED2406
瑞典研究委员会， https://ror.org/03zttf063 2022/01092 2023/01707
Hjärnfonden， https://ror.org/014btj409 FO2024-0064
Knut and Alice Wallenberg Foundation， https://ror.org/004hzzk67 2019.0467
斯科讷大区， https://ror.org/03sawy356
土耳其科学技术研究委员会， https://ror.org/04w9kkr77 124N-070
Michael Smith Health Research BC， https://ror.org/020x39229
版权
本预印本的。
该预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026 年 9 月 8 日。
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2026.09.03.749261；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749261
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2026.09.03.749261；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749261
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749261v1?rss=1
🏷️ 亨廷顿病 HTT基因 CAA/CCA缺失变异 体细胞重复序列不稳定性 RAN翻译 突变型HTT毒性