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SARS-CoV-2核衣壳（N）蛋白是感染过程中表达量最高的蛋白之一，在病毒RNA的保护与包装、复制、免疫反应抑制以及病毒组装中发挥着关键作用。在病毒持续传播过程中，N基因及其重叠的辅助性开放阅读框ORF9b不断进化，这很可能源于病毒对人类宿主的持续适应。这种遗传变异影响着N蛋白与其互作因子之间的相互作用。然而，对于关切变异株（Variants of Concern，VOCs）N/ORF9b基因座中的特定突变如何塑造感染的进程与结局，目前仍知之甚少。在本研究中，我们采用多组学方法解析这些遗传改变如何对宿主细胞进行重编程：构建以Wuhan-Hu-1为基础、携带来自相应VOCs的N突变且具有同基因背景的重组病毒（称为rNs），并在转录组和蛋白质组水平比较其影响。我们发现，这些突变可诱导不同的转录和翻译改变：rN-Alpha驱动一种隐匿样感染，其特征是翻译效率持续维持，并能特异性逃避2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶（OAS）先天免疫传感器的识别；而rN-Delta和rN-BA.2则触发高度增强的炎症反应。对于rN-Delta，N蛋白的过度磷酸化驱动细胞应激，并最终导致坏死性凋亡。由于这些病毒之间的差异仅存在于N/ORF9b基因座内，因此，N序列变异本身便成为决定感染结局的因素，值得加强监测与关注。
变异株特异性核衣壳突变塑造 SARS-CoV-2 感染期间宿主先天免疫的演变轨迹 | 变异株（Variants of Concern，VOCs）N/ORF9b 位点内的特定突变如何塑造感染进程及感染结局，仍知之甚少。在本研究中，我们采用多组学方法解析这些遗传改变如何对宿主细胞进行重新编程：以武汉—胡—1（Wuhan-Hu-1）为基础，构建携带相应 VOC N 蛋白突变且具有同基因背景的重组病毒（称为 rNs），并比较其在转录组和蛋白质组水平上的影响。我们发现，这些突变会诱导不同的转录和翻译改变：rN-Alpha 驱动一种类似隐匿性感染的状态，其特征是翻译效率持续维持，并能够特异性逃避 2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶（OAS）先天免疫传感器的识别；而 rN-Delta 和 rN-BA.2 则触发高度增强的炎症反应。对于 rN-Delta，N 蛋白的过度磷酸化会驱动细胞应激，最终导致程序性坏死性细胞死亡。由于这些病毒之间的差异仅存在于 N/ORF9b 位点，因此，N 序列变异本身已成为感染结局的决定因素，值得加强监测与关注。
## 利益冲突声明
## 基金资助信息声明
德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft） ，453548970 ，497350882 ，390874280 ，335447717 ，512741711 ，443644894
Wellcome Trust， https://ror.org/029chgv08 ，209250/Z/17/Z
德国感染研究中心（German Center for Infection Research） ，IICH TTU 07.918 ，IICH TTU 07.861 ，IICH TTU 07.863
莱布尼茨协会
科学、研究与平等事务管理局（Behörde für Wissenschaft, Forschung und Gleichstellung）， https://ror.org/02c585m74
联邦研究、技术与航天部（Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt）， https://ror.org/04pz7b180 ，13GW0622
联邦卫生部（Bundesministeriums für Gesundheit，BMG） ，快速响应
## 版权
。
本预印本依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 9 月 8 日。
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变异株特异性核衣壳突变塑造 SARS-CoV-2 感染期间宿主先天免疫的演变轨迹
Julia Michaela Berger
、
Jonas Martin Schroeder
、
Timothy K Soh
、
Neele Pekarek
、
Lara-Marie Breul
、
Simon Doerner
、
Patrick Bluemke
、
Jiabin Huang
、
Jens B Bosse
、
Susanne Pfefferle
、
Charlotte Uetrecht
bioRxiv
2026.09.03.749134；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749134
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变异株特异性核衣壳突变塑造 SARS-CoV-2 感染期间宿主先天免疫的演变轨迹
Julia Michaela Berger
、
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、
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Neele Pekarek
、
Lara-Marie Breul
、
Simon Doerner
、
Patrick Bluemke
、
Jiabin Huang
、
Jens B Bosse
、
Susanne Pfefferle
、
Charlotte Uetrecht
bioRxiv
2026.09.03.749134；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749134
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749134v1?rss=1
🏷️ SARS-CoV-2变异株 核衣壳蛋白 ORF9b基因座 先天免疫反应 多组学分析 坏死性凋亡