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肥厚型心肌病（HCM）是心源性猝死的主要原因之一，在基因检测阳性的病例中，最常见的相关突变是心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）突变。近期获批的HCM药物主要靶向肌丝，而非驱动长期心脏重构的异常分子信号通路。在本研究中，我们鉴定出一例与MYBPC3 W1078截短突变相关的家族性HCM患者。针对同源突变MYBPC3 W1082构建的CRISPR敲入小鼠模型表现出明显的心脏肥厚，包括心室壁增厚、射血分数降低以及生存率下降。为识别相关通路、作用机制及潜在候选治疗药物，我们将MYBPC3突变整合至一个描述家族性心肌病信号机制的计算网络模型中。该网络模型预测，MYBPC3突变通过mTOR/PI3K通路驱动心脏肥厚，这与对MYBPC3^W1082*/W1082*小鼠心肌细胞进行RNA测序所得的结果一致。利用FDA批准药物进行虚拟药物筛选显示，mTOR抑制剂雷帕霉素可能减轻突变诱导的心脏肥厚。随后，我们利用培养的心肌细胞对雷帕霉素对肥厚反应的影响进行了实验验证。此外，在体内研究中，雷帕霉素减轻了MYBPC3^W1082*/W1082*小鼠的心脏肥厚和纤维化。在FDA不良事件报告系统中，mTOR抑制剂（雷帕霉素和依维莫司）的使用与心脏肥厚相关诊断代码发生率降低相关。对弗吉尼亚大学一组接受mTOR抑制剂或钙调蛋白磷酸酶抑制剂治疗患者的电子健康记录和超声心动图进行查询显示，处方使用依维莫司或他克莫司的患者左心室壁厚度较低。综上，这些研究表明，靶向mTOR可能是治疗突变诱导型肥厚型心肌病的一个具有转化医学意义的靶点，同时也证明了通过在网络模型与实验验证之间反复迭代来指导精准治疗的实用性。
肥厚型心肌病（HCM）是导致心源性猝死的主要原因之一，在基因型阳性病例中，最常见的相关因素是心肌肌球蛋白结合蛋白-C（MYBPC3）突变。目前获批的HCM药物主要靶向肌丝，而非驱动长期心脏重构的异常分子信号通路。在本研究中，我们鉴定出一例与MYBPC3 W1078截短突变相关的家族性HCM患者。针对同源突变MYBPC3 W1082构建的CRISPR敲入小鼠模型表现出明显的心脏肥厚，包括心室壁增厚、射血分数降低以及生存率下降。为鉴定相关通路、作用机制及潜在候选治疗药物，我们将MYBPC3突变整合至一个描述家族性心肌病相关信号机制的计算网络模型中。该网络模型预测，MYBPC3突变通过mTOR/PI3K通路驱动心脏肥厚，这与对MYBPC3^W1082*/W1082*小鼠心肌细胞进行RNA测序所得的结果一致。基于FDA批准药物的虚拟药物筛选预测，mTOR抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）可能减轻突变诱导的心脏肥厚。随后，我们利用培养的心肌细胞对雷帕霉素对肥厚反应的影响进行了实验验证。此外，在体内，雷帕霉素减轻了MYBPC3^W1082*/W1082*小鼠的心脏肥厚和纤维化。在FDA不良事件报告系统中，mTOR抑制剂（雷帕霉素和依维莫司）与心脏肥厚相关诊断代码发生率的降低相关。进一步查询弗吉尼亚大学队列中接受mTOR抑制剂或钙调蛋白磷酸酶抑制剂治疗患者的电子健康记录和超声心动图结果显示，处方使用依维莫司或他克莫司的患者左心室壁厚度降低。综上，这些研究表明，mTOR可作为突变诱导性肥厚型心肌病具有转化医学意义的治疗靶点，同时也证明了通过在网络模型与实验验证之间反复迭代来指导精准治疗的实用性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749173v1?rss=1
🏷️ 肥厚型心肌病 MYBPC3突变 mTOR/PI3K信号通路 网络建模 雷帕霉素 精准治疗