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引言：首次人体研究需要结合药代动力学动物研究结果与安全性评估进行剂量外推。在临床前及早期临床开发阶段，可给予亚治疗剂量的放射性标记药物，以获得动态药代动力学信息，并有望通过全身PET数据为基于药理学的药代动力学（PBPK）模型提供依据。 目的：建立一种由PET数据支持的临床前至人体外推建模框架，并以多替拉韦为案例进行研究。 方法：我们建立了一个整合微剂量与常规剂量数据、用于种属间及剂量外推的结构化工作流程。利用非人灵长类动物（NHP）数据，在PK-Sim/MoBi（v12.1）中构建全身PBPK模型，涵盖5个关键器官，并纳入多替拉韦的理化性质、蛋白结合、代谢及外排过程。我们依次开展敏感性分析和参数估计：首先使用PET微剂量给药后3小时内的器官数据，随后使用静脉注射2.5 mg/kg后获得的体液和组织浓度数据。最后，基于PK-Sim提供的生理学相关参数分布，采用两组估计参数分别对100名高加索健康成人（50%为男性，年龄20～80岁）进行模拟；受试者在高脂餐后每日一次口服50 mg多替拉韦。 结果：在3小时观察期内，模型能够较好地描述NHP中的多替拉韦血液数据，并通过调整参数处理大剂量给药相关的变化。尽管基于微剂量数据估计的参数系统性低估了药物暴露，但结合NHP微剂量与常规剂量数据后，模型能够预测稳态几何平均AUC0-24和Cmax，且结果与人体报告的药代动力学特征高度吻合，但对Ctrough存在轻微低估。 结论：结合NHP微剂量与常规剂量数据的PET-PBPK建模成功预测了健康志愿者中的多替拉韦浓度，并进一步提供了组织分布信息。这项概念验证研究支持在首次人体研究中尽早采集PET数据，以构建稳健的先验信息。
一种整合全身 PET 微剂量数据与跨物种治疗剂量药代动力学、以指导首次人体给药剂量选择的新型工作流程 | bioRxiv
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一种整合全身 PET 微剂量数据与跨物种治疗剂量药代动力学、以指导首次人体给药剂量选择的新型工作流程
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748870
Bach Tran Nguyen 1 雷恩大学、法国国家健康与医学研究院、雷恩高等公共卫生学院、Irset（健康、环境与职业研究所）—UMR_S 1085；巴黎西岱大学与巴黎北索邦大学、法国国家健康与医学研究院、IAME，巴黎，法国；
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发布于 2026 年 9 月 8 日。
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Bach Tran Nguyen， Aurélie Barrail-Tran， Moreno Ursino， Sébastien Goutal， Fabien Caillé， Thibaut Naninck， Roger Le Grand， Olivier Lambotte， Nicolas Tournier， Emmanuelle Comets
bioRxiv 2026.09.03.748870； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748870
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bioRxiv 2026.09.03.748870； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748870
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748870v1?rss=1
🏷️ 全身PET PBPK建模 药代动力学 跨物种外推 首次人体给药 多替拉韦