YAP与TAZ的冗余功能对骨骼肌再生至关重要

肌肉干细胞通过复杂的命运决策协调骨骼肌再生。转录共激活因子Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP）和含WW结构域的转录调节因子1（WW domain-containing transcription regulator 1，TAZ）参与肌生成的多个阶段，但由于二者存在显著的功能重叠，它们各自在再生过程中的作用仍不明确。我们通过将Pax7CreERT小鼠与TAZflox/flox；YAPflox/flox小鼠杂交，利用双基因敲除和单等位基因突变体，对肌肉干细胞中的YAP和TAZ表达进行了遗传学梯度调控。在肌肉干细胞中条件性同时删除YAP和TAZ会严重破坏肌肉再生，损伤后纤维化显著增加，并伴随肌纤维形成受损。相比之下，YAP或TAZ任一基因的单个等位基因均足以恢复损伤肌肉的重量和肌纤维横截面积。同样，在分离的肌纤维上培养时，双基因敲除肌肉干细胞增殖能力的下降也可由YAP或TAZ的单个等位基因恢复。此外，肌动蛋白细胞骨架组织受损以及黏着斑形成减少导致双基因敲除肌肉干细胞的迁移缺陷，从而对融合前肌肉干细胞的聚集产生不利影响。因此，YAP和TAZ作为关键的转录共激活因子发挥冗余作用，调控肌肉再生过程中的祖细胞增殖和迁移。通过同时敲除YAP和TAZ对肌生成过程施加双重挑战，我们揭示了在单基因缺失模型中此前未被发现的再生必需条件，凸显了遗传冗余作为维持再生稳健性的关键原则。

肌肉干细胞通过复杂的命运决策协调骨骼肌再生。转录共激活因子Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP）和含WW结构域的转录调节因子1（WW domain-containing transcription regulator 1，TAZ）参与肌发生的多个阶段，但由于二者存在显著的功能重叠，它们各自在再生过程中的作用仍不明确。我们将Pax7CreERT小鼠与TAZflox/flox；YAPflox/flox小鼠杂交，通过构建双敲除和单等位基因突变体，对肌肉干细胞中YAP和TAZ的表达进行遗传学梯度调控。在肌肉干细胞中条件性同时敲除YAP和TAZ，会严重破坏肌肉再生；损伤后，纤维化显著增加，肌纤维形成受损。相比之下，YAP或TAZ任一基因保留一个等位基因，即足以恢复损伤肌肉的重量和肌纤维横截面积。同样，在分离的肌纤维上培养时，双敲除肌肉干细胞增殖能力的下降，也可由YAP或TAZ任一基因的单个等位基因得到恢复。此外，肌动蛋白细胞骨架组织受扰以及黏着斑形成减少，导致双敲除肌肉干细胞的迁移缺陷，并对融合前肌肉干细胞的聚集产生不利影响。因此，YAP和TAZ作为关键的转录共激活因子发挥冗余作用，调控肌肉再生过程中的祖细胞增殖和迁移。通过同时敲除YAP和TAZ对肌发生过程施加挑战，我们揭示了此前在单基因缺失模型中未被发现的再生需求，凸显了遗传冗余作为维持再生稳健性的关键原则。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749462v1?rss=1

🏷️ 骨骼肌再生 肌肉干细胞 YAP/TAZ信号通路 遗传冗余 细胞迁移 肌生成