抑制巨噬细胞神经氨酸酶1通过限制血小板清除防治免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenia purpura，ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征是循环血小板水平降低，主要原因是机体产生针对血小板表面抗原的自身抗体，随后血小板被脾脏巨噬细胞介导清除。越来越多的证据表明，包括神经氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1）在内的神经氨酸酶（唾液酸酶）参与血小板清除及ITP严重程度的调控；然而，其潜在的细胞机制尚不明确。本研究利用组织特异性NEU1敲除小鼠模型，探讨血小板和巨噬细胞NEU1在ITP发病机制中的作用，并评估药理学抑制NEU1是否能够在小鼠ITP模型中维持血小板计数。组成型NEU1敲除小鼠和巨噬细胞特异性NEU1敲除小鼠，而非血小板特异性NEU1敲除小鼠，在被动ITP模型中均表现出对血小板计数下降的保护作用，提示巨噬细胞NEU1能够促进血小板清除，而血小板NEU1则不具有这一作用。在体外培养的巨噬细胞中，遗传性敲除或药理学阻断巨噬细胞NEU1同样减少了血小板吞噬。选择性NEU1抑制剂CG33301能够保护小鼠免受抗CD41a抗体诱导的血小板减少，其疗效高于广谱神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦。我们的研究结果表明，巨噬细胞NEU1在ITP过程中通过激活脾细胞的吞噬作用，在血小板清除中发挥核心作用，并提示选择性抑制NEU1可能是治疗该疾病的一种有前景的策略。

免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenia purpura，ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征是循环血小板水平降低，主要原因是机体产生针对血小板表面抗原的自身抗体，随后血小板被脾脏巨噬细胞介导清除。越来越多的证据表明，包括神经氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1）在内的神经氨酸酶（唾液酸酶）参与血小板清除及ITP严重程度的调控；然而，其潜在的细胞机制仍不明确。我们利用组织特异性NEU1基因敲除小鼠模型，研究了血小板和巨噬细胞NEU1对ITP发病机制的贡献，并评估了药理学抑制NEU1能否在小鼠ITP模型中维持血小板计数。组成型NEU1基因敲除小鼠和巨噬细胞特异性NEU1基因敲除小鼠，而非血小板特异性NEU1基因敲除小鼠，在被动ITP模型中均表现出对血小板计数下降的保护作用，提示巨噬细胞NEU1能够促进血小板清除，而血小板NEU1则不能。巨噬细胞NEU1的遗传性缺失或药理学阻断还可在体外降低培养巨噬细胞对血小板的吞噬作用。选择性NEU1抑制剂CG33301可保护小鼠免受抗CD41a抗体诱导的血小板减少，其疗效高于广谱神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦。我们的研究结果表明，在ITP过程中，巨噬细胞中的NEU1通过激活脾细胞的吞噬作用，在脾细胞介导的血小板清除中发挥核心作用，并提示选择性抑制NEU1可能是治疗该疾病的一种具有前景的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748973v1?rss=1

🏷️ 免疫性血小板减少症 巨噬细胞 神经氨酸酶1 血小板清除 吞噬作用 NEU1抑制剂