小胶质细胞中 eIF4E 过表达小鼠自闭症样表型的性别二态性

背景：自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一组神经发育障碍，其特征包括社会沟通与社会互动缺陷，以及兴趣受限或重复性行为。ASD在男性中的患病率约为女性的4倍。本研究旨在探讨性激素或性染色体是否是导致ASD易感性呈男性偏倚的基础。方法：我们采用MG4E小鼠模型，在该模型中，小胶质细胞eIF4E过表达可产生显著的、呈男性偏倚的ASD样表型。为区分性激素和性染色体的影响，将MG4E小鼠与携带Sry基因操纵的四核心基因型（four-core-genotype，FCG）小鼠进行杂交，从而获得8种实验小鼠基因型。采用标准行为学实验评估社会互动和重复性行为。在Thy1-GFP小鼠中定量分析树突棘密度。检测从对照小鼠和MG4E小鼠中分离的小胶质细胞内雌激素受体（estrogen receptors，ERs）和雄激素受体（androgen receptor，AR）的表达。结果：导致社会互动缺陷呈男性偏倚以及树突棘密度增加的是性激素，而非性染色体上的非Sry基因。出生后第14天，小胶质细胞中检测不到ER，而在神经元中则可清晰检测到ER表达。结论：这些发现表明，在MG4E小鼠中，性激素是决定雄性对ASD样表型易感性增加的主要因素。小胶质细胞中缺乏ER表达提示，性激素可能通过对激素有反应的神经元间接发挥作用，从而在神经发育过程中调节小胶质细胞—神经元相互作用。

背景：孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一组神经发育障碍，其特征表现为社会沟通与社会互动受损，以及兴趣受限或重复性行为。ASD在男性中的患病率约为女性的4倍。本研究旨在探讨性激素或性染色体是否是导致ASD易感性呈男性偏向的基础。

方法：我们采用MG4E小鼠模型，其中小胶质细胞真核翻译起始因子4E（eIF4E）过表达可产生显著的、具有男性偏向的ASD样表型。为区分性激素与性染色体的影响，我们将MG4E小鼠与携带Sry基因操作的四核心基因型（four-core-genotype，FCG）小鼠杂交，获得8种实验小鼠基因型。采用标准行为学实验评估社会互动和重复性行为。在Thy1-GFP小鼠中定量分析树突棘密度。检测从对照小鼠和MG4E小鼠中分离的小胶质细胞内雌激素受体（estrogen receptors，ERs）和雄激素受体（androgen receptor，AR）的表达。

结果：性激素，而非性染色体上非Sry基因，导致了社会互动方面呈男性偏向的缺陷以及树突棘密度的增加。出生后第14天，小胶质细胞中未检测到ER表达，而在神经元中可清晰检测到ER表达。

结论：这些研究结果表明，在MG4E小鼠中，性激素是决定雄性对ASD样表型易感性增加的主要因素。小胶质细胞中缺乏ER表达提示，性激素可能通过激素反应性神经元间接发挥作用，从而在神经发育过程中调控小胶质细胞与神经元之间的相互作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748596v1?rss=1

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