体细胞突变的亲本来源分相显示人类癌症中双亲基因组的突变负荷相等

在我们的一生中，体细胞突变会独立地累积于细胞中来自双亲的两份基因组拷贝，并塑造癌症的演化过程。尽管局部突变率受到DNA序列、表观遗传标记和染色质结构等等位基因特异性特征的影响，但这些因素是否会转化为双亲来源基因组拷贝之间全基因组范围内突变累积的差异，尚不清楚。包括拷贝数增益时序分析和分子考古学在内的癌症基因组学分析，均假设突变会对称地累积于两个同源的双亲基因组上，然而这一假设从未得到检验。在此，我们提出PhaSoMix框架，利用混合祖源癌症患者双亲单倍型之间的遗传分化，在无需对亲本或亲本替代样本进行测序的情况下，将体细胞突变归属至其亲本来源。我们在泛癌症全基因组分析（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes）队列的21个肿瘤全基因组中应用该方法，并对单倍型定相和祖源推断的不确定性进行显式建模及传播，发现母源与父源基因组之间的突变负荷高度对称；这一结论适用于不同癌症类型、基因组注释、克隆时序类别以及包括类时钟CpG位点在内的多种突变过程，任何不对称性均被限制在4%–5%以内。模拟结果表明，在较晚的演化时间窗口中，若违反这一对称性假设，将会显著偏倚增益时序的估计。这项研究首次对体内双亲来源基因组之间突变负荷的对称性进行了定量，验证了癌症演化分析中的一项关键假设。

体细胞突变在一生中独立地累积于细胞的两份亲本基因组拷贝中，并塑造癌症的演化过程。尽管局部突变率会受到DNA序列、表观遗传标记和染色质结构等等位基因特异性特征的影响，但这些因素是否会进一步导致两份亲本拷贝之间在全基因组范围内的突变累积差异，尚不清楚。包括拷贝数增益时序分析和分子考古学在内的癌症基因组学分析，均假设突变会对称地累积于两个同源亲本基因组上，但这一假设从未得到检验。在此，我们提出PhaSoMix框架，利用混合祖源癌症患者亲本单倍型之间的遗传分化，在无需对亲本或亲本替代样本进行测序的情况下，将体细胞突变归属至其亲本来源。我们将该框架应用于泛癌症全基因组分析（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes）队列中的21个肿瘤全基因组，并对单倍型定相和祖源推断的不确定性进行显式建模及传播。结果显示，在不同癌症类型、基因组注释、克隆时序类别以及包括具有时钟样特征的CpG位点在内的不同突变过程中，母源与父源基因组之间的突变负荷均高度对称，其不对称性上限为4%–5%。模拟结果表明，若违反这一对称性假设，将会在演化后期窗口中显著偏倚拷贝数增益的时序估计。这项研究首次在体内量化了亲本突变负荷的对称性，从而验证了癌症演化分析中的一项关键假设。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748867v1?rss=1

🏷️ 体细胞突变 亲本来源分相 癌症基因组学 突变负荷对称性 单倍型定相 癌症演化