线粒体重编程支持三阴性乳腺癌细胞在电离辐射后的存活

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性疾病，治疗选择有限。常规治疗包括新辅助化疗联合免疫治疗，随后进行手术切除，并可能进一步接受辅助免疫治疗和/或肿瘤床及淋巴结放射治疗。然而，存在残余病灶的TNBC患者会迅速发生转移性复发。尽管代谢和线粒体适应在化疗耐药中的作用已得到广泛研究，但其在电离辐射（IR）治疗背景下的重要性仍知之甚少。我们建立了人TNBC放疗后纵向体外模型，其特征为细胞退行至残余表型状态，随后最终重新增殖。这一过程伴随着细胞以可塑性方式获得独特的代谢、蛋白质组学和形态学特征，而当细胞重新生长时，这些特征大多发生逆转。IR处理后，残余细胞表现出广泛的线粒体重编程，包括线粒体含量增加、氧化磷酸化（oxphos）速率升高、嵴结构增多以及代谢物水平升高。与此同时，线粒体内膜蛋白视神经萎缩蛋白1（OPA1）的短蛋白亚型在残余细胞中的水平显著升高，而敲除OPA1则消除了IR诱导的线粒体适应性变化。对OPA1进行遗传学或药理学扰动可改善细胞对IR的应答。对放疗后残余细胞开展代谢组学和蛋白质组学分析发现，抗氧化及氧化还原能力增强与线粒体代谢之间存在协调一致的程序；对外部数据集的分析进一步证实了这一结果。综上，这些发现表明，存活于放疗后的TNBC细胞会采用一种依赖OPA1的线粒体重组程序，以支持其存活和再生长，从而使OPA1成为一种潜在的治疗依赖性靶点，有望提高放疗对TNBC的疗效。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性疾病，治疗选择有限。常规治疗包括新辅助化疗-免疫治疗，随后进行手术切除；此外，还可能对肿瘤床和淋巴结实施进一步的辅助免疫治疗和/或放疗。然而，存在残余病灶的TNBC患者会迅速发生转移性复发。尽管代谢和线粒体适应在化疗耐药中的作用已受到广泛研究，但其在电离辐射（IR）治疗背景下的重要性仍知之甚少。我们建立了人TNBC放疗后纵向体外模型，其特征表现为细胞退行至残余表型状态，随后最终重新增殖。伴随这一过程，细胞发生了独特的代谢、蛋白质组和形态学特征的可塑性转变，而当细胞重新生长时，这些特征大多恢复。IR处理后，残余细胞表现出广泛的线粒体重编程，包括线粒体含量、氧化磷酸化（oxphos）速率、嵴结构及代谢物水平升高。与此同时，线粒体内膜蛋白视神经萎缩蛋白1（OPA1）的短蛋白亚型在残余细胞中的水平显著升高；而敲除OPA1则消除了IR诱导的线粒体适应性变化。对OPA1进行遗传学或药理学干预可改善细胞对IR的应答。对放疗残余细胞进行代谢组学和蛋白质组学分析发现，抗氧化能力和氧化还原能力增强与线粒体代谢之间存在协调一致的程序，这一点也得到了外部数据集分析的证实。综上，这些研究结果表明，存活于放疗后的TNBC细胞会采用一种依赖OPA1的线粒体重组程序，以支持其存活和再生长，从而提示OPA1可能是一个治疗依赖性靶点，有望提高放疗对TNBC的疗效。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748963v1?rss=1

🏷️ 三阴性乳腺癌 线粒体重编程 放疗抵抗 OPA1 氧化磷酸化 肿瘤代谢