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自噬由营养匮乏诱导，以回收细胞内成分；然而，在长期营养缺乏过程中，其活性必须随后受到削弱。哺乳动物细胞中介导这一削弱过程的机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们利用互补的基于 HaloTag 的检测方法，证明 HeLa 细胞中的自噬活性在长期饥饿期间逐渐下降。为鉴定在上述条件下仍能维持自噬活性的细胞，我们开展了全基因组 CRISPR/Cas9 敲除筛选，结果发现原钙黏蛋白17（protocadherin 17，PCDH17）是调控自噬活性削弱的因子。耗竭 PCDH17 可在长期饥饿期间维持自噬活性，但并未明显改变 mTORC1 信号、ULK1 丰度或自噬体形成的近端机制。相反，耗竭 PCDH17 增加了溶酶体的丰度、酸化程度和蛋白水解活性，而过表达 PCDH17 则产生相反的效应。我们进一步鉴定出一个与溶酶体相关的 PCDH17 亚群，该亚群主要通过生物合成性的内质网—高尔基体途径供给。该亚群经历蛋白水解加工和溶酶体周转；在饥饿条件下，其 C 端片段的降解优先加速，而相对稳定的 N 端片段得以保留。综上，这些发现表明，PCDH17 是一种出乎意料的溶酶体功能负调控因子，并证明溶酶体降解能力的调节参与了长期饥饿期间自噬活性的削弱。
PCDH17通过调控溶酶体降解能力促进长期饥饿期间的自噬减弱 | bioRxiv
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PCDH17通过调控溶酶体降解能力促进长期饥饿期间的自噬减弱
查看 ORCID 资料 Bohan Chen ， 查看 ORCID 资料 Shiou-ling Lu ， 查看 ORCID 资料 Takeshi Noda
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749311
Bohan Chen 大阪大学
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Shiou-ling Lu 大阪大学
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Takeshi Noda 大阪大学
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通讯作者： noda.takeshi.dent{at}osaka-u.ac.jp
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营养缺乏会诱导自噬，以回收细胞内成分；然而，在营养长期缺乏期间，自噬活性随后必须减弱。哺乳动物细胞中介导这一减弱过程的机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们利用互补的基于 HaloTag 的检测方法，显示 HeLa 细胞中的自噬活性在长期饥饿期间会下降。为鉴定在此条件下仍能维持自噬活性的细胞，我们开展了全基因组 CRISPR/Cas9 敲除筛选，并发现原钙黏蛋白17（protocadherin 17，PCDH17）是自噬减弱过程的调控因子。
在不明显改变 mTORC1 信号传导、ULK1 丰度或自噬体形成的近端机制的情况下，耗竭 PCDH17 可在长期饥饿期间维持自噬活性。相反，耗竭 PCDH17 增加了溶酶体的数量、酸化程度和蛋白水解活性，而过表达 PCDH17 则产生相反的效应。我们进一步鉴定出一个与溶酶体相关的 PCDH17 亚群，该亚群主要通过生物合成性的内质网–高尔基体途径供应。该亚群会经历蛋白水解加工和溶酶体周转；在饥饿条件下，其 C 端片段的降解优先加速，而相对稳定的 N 端片段得以保留。
综上，这些发现确定 PCDH17 是溶酶体功能的一种非预期负调控因子，并表明溶酶体降解能力的调节参与了长期饥饿期间的自噬减弱。
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本预印本的。
该预印本依据以下许可提供： CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 。
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发布于 2026 年 9 月 7 日。
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PCDH17通过调控溶酶体降解能力促进长期饥饿期间的自噬减弱
Bohan Chen ， Shiou-ling Lu ， Takeshi Noda
bioRxiv 2026.09.03.749311； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749311
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PCDH17通过调控溶酶体降解能力促进长期饥饿期间的自噬减弱
Bohan Chen ， Shiou-ling Lu ， Takeshi Noda
bioRxiv 2026.09.03.749311； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749311
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749311v1?rss=1
🏷️ 自噬调控 溶酶体功能 长期饥饿应答 PCDH17 CRISPR/Cas9筛选