锰的可利用性通过增强Akt活性决定胰岛素敏感性

胰岛素信号传导是代谢健康的关键决定因素，而胰岛素作用受损则会促进2型糖尿病的发生。蛋白激酶Akt是胰岛素信号传导的核心介质，也是胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出所必需的。尽管人们已充分了解胰岛素受体–PI3K通路对Akt的调控，但在某些情况下，例如胰岛素抵抗时，Akt下游的信号传导会与近端胰岛素信号发生解耦。然而，目前对PI3K非依赖性Akt调控机制的认识仍十分有限。在本研究中，我们发现，肝细胞内锰浓度是体内PI3K非依赖性Akt功能的关键决定因素。我们进一步证实，锰能够提高Akt的催化效率；定量磷酸化蛋白质组学分析显示，锰与胰岛素可通过加成效应增强Akt活性。此外，我们发现，肝脏锰浓度会在禁食和进食期间发生波动，这一变化由碳水化合物依赖性的锰外排转运体Slc30a10转录调控所介导。这一动态金属–信号轴为营养状态与Akt激活之间提供了机制性联系，并为在人类中观察到的锰降低血糖作用提出了分子层面的解释。我们的研究确立了锰作为Akt一种受生理调控的辅因子，并表明金属生物有效性是胰岛素信号调控中此前未被认识到的一个层面。

胰岛素信号传导是代谢健康的关键决定因素，而胰岛素作用受损则会促进2型糖尿病的发生。蛋白激酶Akt是胰岛素信号传导的核心介质，且胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出依赖于Akt。尽管胰岛素受体-PI3K通路对Akt的调控机制已得到充分阐明，但在某些情况下，Akt下游的信号传导会与近端胰岛素信号传导发生解耦，例如在胰岛素抵抗中。然而，对于不依赖PI3K的Akt调控机制，我们所知甚少。在本研究中，我们发现，体内肝细胞锰浓度是不依赖PI3K的Akt功能的关键决定因素。我们进一步证明，锰能够提高Akt的催化效率；定量磷酸化蛋白质组学显示，锰与胰岛素以加成方式增强Akt活性。此外，我们发现，肝脏锰浓度会在禁食和进食过程中发生波动，这一变化是通过碳水化合物依赖性的锰外排转运体Slc30a10转录调控实现的。这一动态金属信号轴为营养状态与Akt激活之间建立了机制性联系，并提示了在人类中观察到的锰降低血糖作用的一种分子解释。我们的研究确立了锰作为Akt的生理性调节因子，并表明金属的生物利用度是胰岛素信号调控中此前未被认识到的一个层面。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.746017v1?rss=1

🏷️ 锰代谢 AKT信号通路 胰岛素敏感性 肝脏葡萄糖代谢 金属生物有效性