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全基因组分析表明，人体每个细胞在一生中都会积累数千种遗传变异，这些变异可能参与癌症的起始过程。我们分析了来自健康个体和冯·希佩尔-林道（Von Hippel–Lindau，VHL）综合征患者的正常肾细胞；该综合征会增加肾癌易感性。通过一种克隆扩增方法，我们能够从同一个细胞中获取高可信度的遗传数据和基因表达数据，并据此定义了一种新的突变特征。该特征标记了一类特定的损伤激活型近端小管细胞，同时也存在于96%的透明细胞肾细胞癌中。其潜在的突变过程特异性地活跃于高转录活性的DNA区域，并影响VHL基因中癌症驱动变异的发生。我们对正常细胞的研究结果得到体外实验的支持，表明氧供应的扰动可能是致病因素。这些发现将缺氧——正常肾组织中一种常见的内源性应激——与过度突变及癌症起始联系起来。
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全基因组分析显示，人体每个细胞在一生中都会积累数千种遗传变化，这些变化可能影响癌症的发生。我们分析了健康个体和冯·希佩尔–林道（Von Hippel–Lindau，VHL）综合征患者的正常肾脏细胞；VHL 综合征会增加肾癌易感性。通过一种克隆扩增方法，我们能够从同一细胞中获得高可信度的遗传数据和基因表达数据，并据此定义出一种新的突变特征。该特征标记了一类特定的损伤激活型近端小管细胞，同时存在于 96% 的透明细胞肾细胞癌中。其潜在突变过程特异性地活跃于高度转录的 DNA 区域，并影响 VHL 基因中癌症驱动变异的发生。我们对正常细胞的研究数据结合体外实验结果表明，氧可利用性的扰动可能是致病因素。这些发现将缺氧——正常肾组织中常见的内源性应激——与过度突变及癌症发生联系起来。
利益冲突声明
已声明的资助者信息
Horizon Europe ERC-StG-2024 ，101163219-IDENTIKIT
Fondazione Cariplo ，2021–1503
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro ，AIRC MFAG 编号 25736
Worldwide Cancer Research ，WWCR，26-0182
Fondazione Umberto Veronesi， https://ror.org/041g7jm83
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本预印本的。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 9 月 7 日。
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，
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，
Gianfranco Distefano
，
Sakari Vanharanta
，
Umberto Capitanio
，
Fran Supek
，
Paola Carrera
，
Andrea Salonia
，
Alessandra Boletta
，
Irene Franco
bioRxiv 2026.09.03.749153；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749153
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bioRxiv 2026.09.03.749153；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.749153
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749153v1?rss=1
🏷️ 肾癌发生 单细胞基因组学 VHL综合征 突变特征 缺氧应激 近端小管细胞