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骨中的巨噬细胞具有独特的双潜能。不同于其在炎症和免疫中的主要作用，这些细胞还可分化为吸收骨组织的破骨细胞。然而，巨噬细胞如何在骨组织中决定行使何种功能，尤其是在受到同一种刺激（如肿瘤坏死因子（TNF））时如何在两条途径之间进行选择，目前仍不清楚；TNF可同时驱动这两种途径。阐明这些机制对于研究炎症性骨病尤为重要，例如类风湿关节炎，其典型特征即为炎症和骨吸收。在本研究中，我们鉴定出一个由RBP-J-Hs2st1-2-O-硫酸化硫酸乙酰肝素（HS）-干扰素β（IFNβ）依赖性分子网络，该网络在TNF应答中发挥“守门人”作用，平衡巨噬细胞的命运倾向。该网络整合了细胞外向内、细胞内向外以及中继式外向内信号通路。巨噬细胞中RBP-J缺失可使TNF的作用由炎症调控转向破骨细胞生成。Hs2st1是HS进行2-O-硫酸化的唯一生物合成酶，也是受RBP-J抑制的关键靶点。Hs2st1缺失可显著减少炎症性破骨细胞生成和关节炎性骨侵蚀，但不影响生理性骨量。Hs2st1表达水平升高及HS 2-O-硫酸化增强会促使巨噬细胞转向破骨细胞生成命运，反之亦然。我们进一步鉴定了IFNβ中负责与HS结合的氨基酸残基。对这些位点进行突变会削弱其与HS的结合，增强I型干扰素反应，并更有效地抑制破骨细胞生成。我们的研究揭示了一种此前未被认识的、精细调控巨噬细胞命运与功能的分子程序，并凸显了针对伴有骨缺损的炎症性疾病的潜在治疗策略。
RBP-J-硫酸乙酰肝素依赖性守门机制调控巨噬细胞在炎症调节与破骨细胞生成之间的命运
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RBP-J-硫酸乙酰肝素依赖性守门机制调控巨噬细胞在炎症调节与破骨细胞生成之间的命运
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Ting Zheng Huanmeng Hao Jialin Jiang Zhangjie Wang Miaomiao Li Courtney Ng Jian Liu Ding Xu Baohong Zhao
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.02.749003
Ting Zheng 1 特殊外科医院，威尔康奈尔医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 查看 Ting Zheng 的 ORCID 记录
Huanmeng Hao 2 埃默里大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jialin Jiang 1 特殊外科医院，威尔康奈尔医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Zhangjie Wang 3 Glycan Therapeutics 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Miaomiao Li 4 俄亥俄州立大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Courtney Ng 1 特殊外科医院，威尔康奈尔医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jian Liu 5 北卡罗来纳大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Ding Xu 6 埃默里大学医学院、纽约州立大学布法罗分校
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Baohong Zhao 1 特殊外科医院，威尔康奈尔医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： baohong.zhao{at}mssm.edu
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摘要
骨组织中的巨噬细胞具有独特的双潜能。不同于其在炎症和免疫中的主要作用，这些细胞还可分化为吸收骨组织的破骨细胞。然而，目前尚不清楚巨噬细胞如何在骨组织中决定发挥哪一种功能，尤其是在受到同一刺激（如 TNF）时，因为 TNF 可同时驱动上述两条途径。理解这些机制对于类风湿关节炎等炎症性骨病尤为重要，因为炎症和骨吸收是此类疾病的典型特征。在本研究中，我们鉴定出一个由 RBP-J–Hs2st1–2-O-硫酸化硫酸乙酰肝素（HS）–IFNβ 依赖的分子网络，该网络可作为守门机制，在 TNF 应答过程中平衡巨噬细胞的命运倾向。该网络整合了细胞外向内、细胞内向外以及接力式细胞外向内信号通路。巨噬细胞中 RBP-J 的缺失会使 TNF 的作用从炎症调节转向破骨细胞生成。Hs2st1 是 HS 发生 2-O-硫酸化的唯一生物合成酶，也是 RBP-J 抑制的关键靶点。Hs2st1 缺失可显著减少炎症性破骨细胞生成和关节炎性骨侵蚀，同时不影响生理性骨量。Hs2st1 表达水平升高及 HS 2-O-硫酸化增强会促使巨噬细胞偏向破骨细胞生成命运，反之亦然。我们进一步鉴定了 IFNβ 中负责与 HS 结合的氨基酸残基。突变这些位点会减弱 IFNβ 与 HS 的结合，增强 I 型干扰素应答，并更强烈地抑制破骨细胞生成。我们的研究揭示了一种此前未被认识的、能够精细调控巨噬细胞命运与功能的分子程序，并为伴有骨缺损的炎症性疾病提供了潜在治疗策略。
利益冲突声明
Zhangjie Wang 是 Glycan Therapeutics 公司的员工。Jian Liu 是 Glycan Therapeutics 公司的创始人并持有该公司股份。其他基金信息声明
美国国立卫生研究院 AR078212 AG093457 AR071463 DE031273 GM142304
The Tow Foundation
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 9 月 7 日。
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Ting Zheng Huanmeng Hao Jialin Jiang Zhangjie Wang Miaomiao Li Courtney Ng Jian Liu Ding Xu Baohong Zhao
bioRxiv 2026.09.02.749003； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.02.749003
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Ting Zheng Huanmeng Hao Jialin Jiang Zhangjie Wang Miaomiao Li Courtney Ng Jian Liu Ding Xu Baohong Zhao
bioRxiv 2026.09.02.749003； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.02.749003
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.749003v1?rss=1
🏷️ 巨噬细胞命运决定 RBP-J信号通路 硫酸乙酰肝素2-O-硫酸化 干扰素β 破骨细胞生成 炎症性骨侵蚀