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STAG1和STAG2旁系同源蛋白是黏连蛋白（cohesin）复合体中相互排斥的亚基。黏连蛋白是一种调控基因组组织不同层面的巨大蛋白复合体。STAG2中的功能缺失突变广泛存在于多种癌症中，并且与对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）敏感性增加相关。这为开展治疗性利用提供了潜在切入点。然而，目前对于其潜在机制以及决定这种敏感性的其他因素仍缺乏认识。在本研究中，我们发现STAG2缺失细胞系表现出不同程度的PARPi敏感性。尽管野生型TP53可增强RPE1细胞对PARPi的敏感性，但在RPE1-TP53wt细胞中，STAG2耗竭既不会诱导p53，也不会影响PARPi敏感性。PARPi敏感性取决于STAG1补偿STAG2缺失的能力。结果表明，PARPi应答并非特异性依赖STAG2，其缺失主要是通过造成黏连蛋白功能的一般性缺陷使细胞产生敏感性。PARP捕获是这种敏感性的基础，并且受到基础PARP1表达水平的强烈影响；致癌信号还会进一步增强这种效应。对姐妹染色单体黏连的扰动同样会增强PARPi敏感性，这与加重的黏连缺陷和染色体断裂增加相吻合。从机制上看，黏连蛋白功能受损似乎不会削弱由切口酶诱导的DNA损伤修复，这提示黏连蛋白缺陷细胞对一类与被捕获PARP相关的特定损伤尤为脆弱。总之，我们的研究确定，残余黏连蛋白功能和PARP1表达水平是决定PARPi应答的关键因素，并提示在STAG2突变癌症中成功开展PARP抑制剂的临床应用，需要基于生物标志物对患者进行分层，而不能仅依据STAG2突变状态。
STAG2缺陷癌症中，残余cohesin功能和PARP1水平决定其对PARP抑制剂的敏感性 | bioRxiv
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https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749084
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阿姆斯特丹大学医学中心，人类遗传学系，肿瘤遗传学组，荷兰阿姆斯特丹
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## 摘要
STAG1和STAG2旁系同源蛋白是cohesin这一大型蛋白质复合体中相互排斥的亚基，而cohesin负责调控基因组组织的多个方面。STAG2中的功能缺失突变常见于多种癌症，并且与对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）敏感性增加相关。这为治疗性开发提供了一个潜在切入点。然而，目前对于其潜在机制以及决定这种敏感性的其他因素仍缺乏认识。
在本研究中，我们发现STAG2缺陷细胞系表现出不同程度的PARPi敏感性。尽管野生型TP53可增强RPE1细胞对PARPi的敏感性，但在RPE1-TP53wt细胞中，耗竭STAG2既不会诱导p53，也不会影响PARPi敏感性。PARPi敏感性取决于STAG1补偿STAG2缺失的能力。研究结果表明，PARPi应答并非特异性依赖于STAG2，其缺失主要是通过造成cohesin功能的一般性缺陷来使细胞敏感化。PARP捕获是导致这种敏感性的基础，而其程度受到基础PARP1表达水平的显著影响，并可被致癌信号进一步增强。
姐妹染色单体黏连受到扰动也会增强PARPi敏感性，这与加重的黏连缺陷及染色体断裂增加相一致。从机制上看，cohesin受损似乎并不会削弱对切口酶诱导DNA损伤的修复，这提示cohesin缺陷细胞尤其容易受到与被捕获PARP相关的一类特异性损伤的影响。综上所述，我们的研究确定了残余cohesin功能和PARP1表达是决定PARPi应答的关键因素，并提示要在临床上成功应用PARP抑制剂治疗STAG2突变癌症，需要基于生物标志物对患者进行分层，而不能仅依据STAG2突变状态。
## 利益冲突声明
## 资助信息声明
KWF，13645
## 版权
。
本文依据以下许可公开：
CC-BY-NC-ND 4.0国际许可
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发布于2026年9月7日。
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2026.09.04.749084；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749084
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749084v1?rss=1
🏷️ STAG2缺失 黏连蛋白复合体 PARP抑制剂敏感性 PARP1表达 癌症生物标志物 DNA损伤修复