DNA损伤剂在单细胞分辨率下的染色体突变特征

DNA相互作用小分子的染色体尺度突变谱一直难以进行大规模研究，因为突变事件在基因组中的位置各异，并且会在不同细胞中并行发生。在此，我们提出了一种将系统发育祖源重建与突变特征分解相结合的框架，用于在单细胞分辨率下表征近期发生、细胞特异性的拷贝数改变（copy number alteration，CNA）突变模式。我们利用该框架，刻画了由诱导双链断裂的化疗药物产生的同时发生的CNA在单个细胞层面的突变谱。我们证明，铂盐、G-四链体稳定剂和拓扑异构酶II抑制剂虽然作用机制各不相同，但均趋同于一种以端粒边界限定的拷贝数增益和缺失为主的突变特征。在不同遗传背景的细胞中，以及在接受药物处理的患者来源异种移植模型体内，均可观察到这一突变特征。我们还观察到，在BRCA1缺陷细胞中，内源性端粒边界限定突变前景的发生率较高。我们显示，源自单细胞基因组的突变特征暴露量具有药物剂量依赖性，并据此识别出停药后突变负荷的衰减过程。我们观察到，顺铂和一种G4结合分子（CX5461）在停药后至少3周仍表现出突变特征前景的持续存在，这提示药物暴露的残余效应可能持续得比预期更久。最后，我们将该框架扩展至接受序贯药物治疗的患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，显示端粒边界限定CNA突变特征的暴露量与肿瘤对药物的反应相关，这与获得性耐药出现后基因组突变活性丧失的现象一致。综上，我们的结果表明，将该框架应用于单细胞全基因组测序（scWGS），能够识别小分子在人体组织中诱导的同时发生的染色体突变模式。

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发布于 2026 年 9 月 07 日。

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单细胞分辨率下 DNA 损伤性药物的染色体突变特征

Mirela Andronescu，

Alexander Adrian-Hamazaki，

Damian B Yap，

William Daniels，

Armaghan Sarvar，

Elena Zaikova，

Benjamin Furman，

Vinci Au，

Amelia Richter，

Michael Van Vliet，

Caroline Baril，

Beixi Wang，

Sean Beatty，

Farhia Kabeer，

Ciara O'Flanagan，

Hoa Tran，

Viktoriia Cherkasova，

BaRun Kim，

Teresa Ruiz De Algara，

Sophia Means，

Nat Westereng，

Jay Tan，

Jessica Chan，

Johnson Zhong，

Robert Reinert，

Joseph Micla，

Benoit Prevost-Potvin，

Bita Mojtahedzadeh，

Hong Xu，

Richard Moore，

Andy Mungall，

Daniel Lai，

Samuel Aparicio

bioRxiv

2026.08.30.748106；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748106

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单细胞分辨率下 DNA 损伤性药物的染色体突变特征

Mirela Andronescu，

Alexander Adrian-Hamazaki，

Damian B Yap，

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bioRxiv

2026.08.30.748106；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748106

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.748106v1?rss=1

🏷️ 单细胞全基因组测序 拷贝数改变 染色体突变特征 DNA损伤剂 突变谱分析 系统发育祖源重建