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阿片类药物使用障碍（opioid use disorder，OUD）仍是一项严峻的公共卫生危机，其特点是高复发率和有限的治疗选择。氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）拮抗剂，凭借其显著的抗抑郁特性和谷氨酸介导的突触可塑性，已成为多种精神疾病的一种具有 promising 前景的治疗药物。然而，氯胺酮的治疗机制仍不明确，越来越多的证据表明，内源性阿片系统可能参与其中。此外，鲜有研究探讨氯胺酮作为OUD干预手段的潜力。因此，本研究评估了氯胺酮重塑内源性阿片能和谷氨酸能神经回路，以及减少雄性Long-Evans大鼠海洛因寻求行为的能力。 本研究采用多队列设计，考察氯胺酮对与奖赏和成瘾相关的关键脑区中阿片类药物相关转录、蛋白质及信号传导特性的影响，随后利用自我给药范式评估其对海洛因寻求行为的作用。为探究可塑性的相关机制，我们还定量分析了NMDAR亚基的转录变化。分子分析显示，内源性阿片系统相关基因的表达增加，蛋白质水平的内源性阿片肽含量升高，μ-阿片受体蛋白水平提高，并且G蛋白活性增强，提示受体功能增强。值得注意的是，转录变化在伏隔核（nucleus accumbens，NAc）壳部亚区尤为显著。我们还发现，氯胺酮改变了内侧前额叶皮质和NAc中的NMDAR亚基表达，表明其引起了回路水平的突触重塑。行为学分析显示，氯胺酮显著减少了海洛因诱发的寻求行为，但未减少线索诱导的寻求行为。总体而言，这些发现表明，氯胺酮通过协调性调节阿片能和谷氨酸能系统，降低了对阿片类药物的急性复发易感性，凸显了其作为OUD新型干预手段的潜力。
氯胺酮调节内源性阿片肽信号传导并减少雄性 Long-Evans 大鼠的海洛因寻求行为 | bioRxiv
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氯胺酮调节内源性阿片肽信号传导并减少雄性 Long-Evans 大鼠的海洛因寻求行为
Adam M Dawoud， Achla Gupta， Ivone Gomes， Dylan J Baker， Julia E Shapiro， Lakshmi Devi， Yasmin L Hurd， 查看 ORCID 个人资料 Aya Osman
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748554
Adam M Dawoud 1 西奈山伊坎医学院；
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阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder，OUD）仍是一项严峻的公共卫生危机，其特点是复发率高且治疗选择有限。氯胺酮是一种非竞争性 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate receptor，NMDAR）拮抗剂。由于具有显著的抗抑郁特性以及由谷氨酸介导的突触可塑性作用，氯胺酮已成为多种精神疾病的一种有前景的治疗药物。然而，氯胺酮的治疗机制仍不明确，近期证据表明内源性阿片系统可能参与其中。此外，关于氯胺酮作为 OUD 干预手段的潜力，目前仅有少量研究进行了探讨。因此，本研究评估了氯胺酮重塑内源性阿片能和谷氨酸能回路，以及减少雄性 Long-Evans 大鼠海洛因寻求行为的能力。我们采用多队列研究设计，考察氯胺酮对与奖赏和成瘾相关的关键脑区中阿片相关转录、蛋白质及信号传导特性的影响，随后利用自我给药范式评估其对海洛因寻求行为的影响。为探讨可塑性的机制，我们还定量分析了 NMDAR 亚基的转录变化。分子分析显示，内源性阿片系统相关基因的表达增加，蛋白质水平上的内源性阿片肽含量升高，μ-阿片受体蛋白水平升高，同时 G 蛋白活性增强，提示受体功能有所增强。值得注意的是，转录变化在伏隔核（NAc）的壳部亚区尤为显著。我们还发现，氯胺酮改变了内侧前额叶皮层和 NAc 中 NMDAR 亚基的表达，表明其引发了回路水平的突触重塑。行为学分析显示，氯胺酮显著减少了海洛因引发的寻求行为，但并未减少线索诱导的寻求行为。综上，这些发现表明，氯胺酮通过协调性调节阿片能系统和谷氨酸能系统，降低了阿片类药物急性复发的易感性，凸显了其作为 OUD 新型干预手段的潜力。
利益冲突声明
基金资助信息声明
Brain & Behavior Research Foundation， https://ror.org/03a63f080，31297
美国国家药物滥用研究所， https://ror.org/00fq5cm18，DA051191， DA058681， DA008863
版权
本预印本的。
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发布于 2026 年 9 月 6 日。
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Adam M Dawoud， Achla Gupta， Ivone Gomes， Dylan J Baker， Julia E Shapiro， Lakshmi Devi， Yasmin L Hurd， Aya Osman
bioRxiv 2026.09.01.748554； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748554
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氯胺酮调节内源性阿片肽信号传导并减少雄性 Long-Evans 大鼠的海洛因寻求行为
Adam M Dawoud， Achla Gupta， Ivone Gomes， Dylan J Baker， Julia E Shapiro， Lakshmi Devi， Yasmin L Hurd， Aya Osman
bioRxiv 2026.09.01.748554； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748554
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748554v1?rss=1
🏷️ 氯胺酮 内源性阿片系统 谷氨酸能信号 海洛因寻求行为 阿片类药物使用障碍 突触可塑性