P2Y14受体激动剂损害全身葡萄糖稳态并加重肝脏脂肪变性，而拮抗剂则可改善二者

已有研究报道，在脂肪细胞中或全身敲除UDP-葡萄糖激活的P2Y14受体（P2Y14R）可为肥胖小鼠带来代谢获益。我们 hypothesize? translate: 我们提出假设，选择性激活P2Y14R会导致代谢障碍，而药理学拮抗则可改善饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的代谢缺陷。在本研究中，我们探讨了合成的P2Y14R激动剂——UDP样亚甲基桥联化合物MRS2905的代谢效应。MRS2905急性激活P2Y14R后，可在糖稳态受损的瘦型和肥胖小鼠中诱发强烈且持久的高血糖效应。此外，MRS2905处理可降低肥胖小鼠的空腹血浆胰岛素水平并升高胰高血糖素水平，同时上调肝脏JNK磷酸化以及限速性糖异生基因的表达。与野生型对照小鼠相比，MRS2905诱导的高血糖效应在全身性P2Y14R敲除小鼠中受到抑制。相反，一种强效的P2Y14R拮抗剂单酯前药（MRS4779）在急性处理后可部分逆转激动剂诱导的高血糖，并恢复正常的糖稳态。在DIO小鼠中长期给予MRS4779可减少脂肪量，并改善包括肝脏脂肪变性在内的多项代谢指标。此外，我们还考察了DIO小鼠肝细胞中P2Y14R的作用。我们发现，与瘦型小鼠相比，肥胖小鼠的肝脏和肝细胞中P2Y14R表达上调。隔夜禁食同样可上调肝脏P2Y14R的表达。在DIO小鼠肝细胞中敲除P2Y14R可改善空腹血糖水平和脂质代谢，但未能改善糖稳态。这些结果提示P2Y14R在肝脏脂质代谢中具有新的功能，P2Y14R拮抗剂可能有望用于治疗肥胖及肥胖相关代谢性疾病。

P2Y14受体激动剂损害全身葡萄糖稳态，而拮抗剂改善全身葡萄糖稳态和肝脏脂肪变性｜bioRxiv

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Kenneth A. Jacobson

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748648

Asmita Pramanik

美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化系统疾病与肾脏疾病研究所

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发表于2026年9月5日。

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Kenneth A. Jacobson

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2026.09.01.748648；

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https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748648

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bioRxiv

2026.09.01.748648；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748648

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748648v1?rss=1

🏷️ P2Y14受体 受体激动剂与拮抗剂 葡萄糖稳态 肝脏脂肪变性 肥胖相关代谢疾病