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星形胶质细胞是形态结构复杂的胶质细胞，在大脑发育和功能中发挥着关键作用。星形胶质细胞形态的改变与其功能变化相关，也是许多神经系统疾病的常见特征。星形胶质细胞表达多种对其形态发生至关重要的膜蛋白，其中包括hepaCAM；hepaCAM是一种富集于星形胶质细胞的细胞黏附分子，可调控星形胶质细胞的分支组织、镶嵌排列和细胞耦联。损害同源性蛋白相互作用的HEPACAM致病变异可导致巨脑性白质脑病伴皮质下囊肿（megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts，MLC），这是一种罕见的早发性脑白质营养不良， характеризуется为白质水肿、癫痫以及认知和运动功能衰退。致病变异可导致蛋白亚细胞定位异常，并削弱其与关键结合伙伴的相互作用，但其对星形胶质细胞形态的影响尚未得到研究。在本研究中，我们在发育中小鼠大脑皮层的星形胶质细胞中表达了三种不同的显性致病性HEPACAM变异，并对星形胶质细胞形态进行了全面的多指标分析。利用已建立的分析流程以及一种用于高效三维Sholl分析的新型机器学习模型，我们发现，G89S致病变异（损害hepaCAM的同源性顺式相互作用）和Q56P致病变异（损害同源性反式相互作用）均可导致形态复杂性小幅但显著的增加。这一表型不同于我们此前在Hepacam敲除星形胶质细胞中观察到的形态变化，提示显性变异可能通过功能获得机制，而非功能缺失机制影响星形胶质细胞形态。本研究还提供了一种新的机器学习流程，可简化星形胶质细胞分支复杂性的三维分析，并建立了一个用于跨多种条件对星形胶质细胞形态学指标进行多变量分析的框架。
星形胶质细胞是形态复杂的胶质细胞，在脑的发育与功能中发挥关键作用。星形胶质细胞形态的改变与其功能变化相关，也是许多神经系统疾病的常见特征。星形胶质细胞表达多种对其形态发生至关重要的膜蛋白，其中包括富集于星形胶质细胞的细胞黏附分子hepaCAM，该分子调控星形胶质细胞的分支组织、铺展分布和细胞耦联。损害同源蛋白相互作用的HEPACAM致病变异可导致巨脑性白质脑病伴皮质下囊肿（megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts，MLC），这是一种罕见且早发的脑白质营养不良性疾病，其特征包括白质水肿、癫痫发作以及认知和运动功能衰退。致病变异可导致蛋白亚细胞定位异常，并削弱其与关键结合伙伴的相互作用，但其对星形胶质细胞形态的影响尚未得到研究。在本研究中，我们在发育期小鼠大脑皮层的星形胶质细胞中表达了三种不同的显性致病性HEPACAM变异，并对星形胶质细胞形态进行了全面的多指标分析。通过采用已建立的分析流程以及一种用于高效三维Sholl分析的新型机器学习模型，我们发现，G89S致病变异（削弱hepaCAM的同源顺式相互作用）和Q56P致病变异（削弱同源反式相互作用）均可引起星形胶质细胞形态复杂性小幅但显著的增加。这一表型不同于我们此前在Hepacam基因敲除星形胶质细胞中观察到的形态变化，提示显性变异可能通过功能获得机制，而非功能丧失机制影响星形胶质细胞形态。本研究还提供了一种新的机器学习流程，可简化对星形胶质细胞分支复杂性的三维分析，并建立了一个用于在多种条件下对星形胶质细胞形态学指标进行多变量分析的框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748961v1?rss=1
🏷️ 星形胶质细胞形态学 HEPACAM致病变异 巨脑性白质脑病 三维Sholl分析 机器学习