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过继性T细胞疗法已改变部分血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但在许多癌症治疗场景中，限制其产生有效且持久抗肿瘤应答的生物学屏障依然存在。本研究探讨了药理学阻断内皮素受体通路是否能够增强基于T细胞的细胞免疫疗法；该通路调控与抗肿瘤应答相关的血管、基质及免疫过程。我们分别采用原位4T1三阴性乳腺癌模型和A20 B细胞淋巴瘤模型，在前者中评估内皮素受体阻断联合非工程化过继性T细胞疗法的效果，在后者中评估其联合抗CD19 CAR T细胞疗法的效果，并考察是否联合免疫检查点抑制。内皮素受体阻断显著提高了两种治疗平台的客观缓解率；在此基础上加入免疫检查点抑制，进一步提高了缓解发生率，并促进持续完全缓解，从而实现最持久的肿瘤控制。获得持续完全缓解的小鼠能够抵抗肿瘤再攻击，这与其形成长期抗肿瘤免疫保护相一致。高维度T细胞分析鉴定出与肿瘤控制相关的不同肿瘤内T细胞状态，而CD2表达升高是这些细胞群体共同反复出现的特征。综上，这些研究结果表明，内皮素受体阻断是增强基于T细胞的细胞免疫疗法的一种合理联合策略，并为该治疗策略的临床评价提供了有力依据。
2 癌症遗传学、治疗学与超微结构病理学系，塞浦路斯神经病学与遗传学研究所，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jongwon Yoon
3 伦敦大学学院癌症研究所，伦敦大学学院，伦敦，英国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Georgios Kastrappis
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Andria A. Lytridou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Maria Thrasyvoulou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Konstantinos Symeonidis
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Christina Pitsillidou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Constantina Neophytou
2 癌症遗传学、治疗学与超微结构病理学系，塞浦路斯神经病学与遗传学研究所，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Myrofora Panagi
4 癌症生物物理学实验室，机械与制造工程系，塞浦路斯大学，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Chrysovalantis Voutouri
5 癌症生物物理学实验室，机械与制造工程系，塞浦路斯大学，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Maria Iakovou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Gregoria Gregoriou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Triantafyllos Stylianopoulos
4 癌症生物物理学实验室，机械与制造工程系，塞浦路斯大学，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Paul Maciocia
3 伦敦大学学院癌症研究所，伦敦大学学院，伦敦，英国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Paul Costeas
6 Karaiskakio 基金会，尼科西亚，塞浦路斯。 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Philippos Demetriou
1 血液学及其他恶性肿瘤研究中心，尼科西亚，塞浦路斯； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： demephil{at}gmail.com
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摘要
过继性 T 细胞疗法已改变部分血液系统恶性肿瘤的治疗方式，但在许多癌症治疗场景中，限制有效且持久抗肿瘤反应的生物学屏障仍使其应用受到限制。在本研究中，我们探讨了药理学阻断内皮素受体通路是否能够增强基于 T 细胞的细胞免疫疗法。该通路调控与抗肿瘤反应相关的血管、基质及免疫过程。我们采用原位 4T1 三阴性乳腺癌模型和 A20 B 细胞淋巴瘤模型，分别评估内皮素受体阻断联合未经工程改造的过继性 T 细胞疗法以及抗 CD19 CAR T 细胞疗法的效果，并考察其在有无免疫检查点抑制条件下的治疗作用。内皮素受体阻断显著提高了两种治疗平台的客观缓解率；此外，加入免疫检查点抑制剂进一步提高了缓解发生率，并促进完全缓解的维持，从而实现最持久的肿瘤控制。获得持续完全缓解的小鼠能够抵抗肿瘤再攻击，这与长期抗肿瘤免疫保护相一致。高维 T 细胞分析鉴定出与肿瘤控制相关的不同肿瘤内 T 细胞状态，而 CD2 表达升高是这些细胞群体的共同特征。综上，这些研究结果表明，内皮素受体阻断是增强基于 T 细胞的细胞免疫疗法的一种合理联合策略，并为该治疗策略的临床评估提供了有力依据。
利益冲突声明
本项目由塞浦路斯癌症研究所（CCRI）根据 BRIDGES 竞争性资助计划下的资助协议编号 CRI_2020_FA_LE_101 提供资金支持，并获得 Karaiskakio 基金会及 Andreas and Shirley Kramvis 基金会的额外支持。
已声明的资助方信息
塞浦路斯癌症研究所
Karaiskakio 基金会
Andreas and Shirley Kramvis 基金会
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得再次使用。
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发布于 2026 年 9 月 6 日。
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内皮素受体阻断增强过继性 T 细胞疗法和 CAR T 细胞疗法
Charys Papagregoiou
、
Fotios Mpekris
、
Jongwon Yoon
、
Georgios Kastrappis
、
Andria A. Lytridou
、
Maria Thrasyvoulou
、
Konstantinos Symeonidis
、
Christina Pitsillidou
、
Constantina Neophytou
、
Myrofora Panagi
、
Chrysovalantis Voutouri
、
Maria Iakovou
、
Gregoria Gregoriou
、
Triantafyllos Stylianopoulos
、
Paul Maciocia
、
Paul Costeas
、
Philippos Demetriou
bioRxiv
2026.09.02.748239；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748239
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内皮素受体阻断增强过继性 T 细胞疗法和 CAR T 细胞疗法
Charys Papagregoiou
、
Fotios Mpekris
、
Jongwon Yoon
、
Georgios Kastrappis
、
Andria A. Lytridou
、
Maria Thrasyvoulou
、
Konstantinos Symeonidis
、
Christina Pitsillidou
、
Constantina Neophytou
、
Myrofora Panagi
、
Chrysovalantis Voutouri
、
Maria Iakovou
、
Gregoria Gregoriou
、
Triantafyllos Stylianopoulos
、
Paul Maciocia
、
Paul Costeas
、
Philippos Demetriou
bioRxiv
2026.09.02.748239；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748239
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748239v1?rss=1
🏷️ 内皮素受体阻断 过继性T细胞疗法 CAR T细胞疗法 肿瘤免疫治疗 免疫检查点抑制 三阴性乳腺癌