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背景：糖尿病肾病（DKD）是慢性肾脏病（CKD）的首要病因。然而，目前大多数DKD蛋白质组学研究依赖于整体肾组织，无法区分各个肾单位区室对损伤的贡献或反应。 方法：通过注射链脲佐菌素（STZ）在雄性小鼠中诱导糖尿病。16周后，从生理学、生化及组织学方面对小鼠及载体处理的对照小鼠进行评估。研究采用经人工注释验证的深度学习驱动深度视觉蛋白质组学（DVP）流程，通过自动化激光显微切割，从Megalin染色的肾组织切片中分离近端小管（PT）和肾小球。采用数据非依赖采集质谱法，分别获得整体肾脏、近端小管和肾小球蛋白质组。利用综合评分方法对近端小管富集候选分子进行优先排序，并将其与肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project）的人类肾小管间质蛋白质组学数据进行比较。 结果：STZ小鼠出现持续性高血糖和蛋白尿，同时伴有肾小管损伤及肾间质纤维化标志物升高。分割模型能够高保真地分离近端小管和肾小球（Dice系数分别为0.878和0.914；面积相关系数分别为r=0.993和r=0.996）。区室分辨率蛋白质组学显示，近端小管和肾小球发生了总体上相互独立且非重叠的重塑：近端小管表现为蛋白质稳态、细胞周期及结构相关程序受损，同时线粒体和脂质代谢发生代偿性上调；而肾小球则表现为氧化代谢能力广泛丧失，且未出现任何代偿性代谢程序。在优先排序的前20个近端小管候选分子中，有14个（包括LARS2和ANXA2）在人类CKD肾小管间质蛋白质组学数据中呈现相同方向的变化。STZ小鼠近端小管蛋白质组与该人类数据集呈显著相关，而肾小球的比较未显示显著相关性。 结论：区室分辨率、深度学习引导的视觉蛋白质组学能够揭示DKD中近端小管和肾小球不同且具有生物学一致性的损伤程序，而这些程序在整体组织分析中会被掩盖。本研究发现了一种在人类CKD中部分保守的近端小管损伤特征，为进一步探索新的候选机制和生物标志物提供了依据。
背景：糖尿病肾病（DKD）是慢性肾脏病（CKD）的首要病因。然而，大多数DKD蛋白质组学研究依赖于整体肾组织，无法区分不同肾单位区室对损伤的具体贡献或响应。方法：通过链脲佐菌素（STZ）注射诱导雄性小鼠发生糖尿病。16周后，对小鼠及给予载体处理的对照小鼠进行生理学、生化及组织学表征。研究采用经人工注释验证的深度学习驱动深度视觉蛋白质组学（DVP）流程，通过自动化激光显微切割，从Megalin染色的肾脏切片中分离近端小管（PT）和肾小球。采用数据非依赖采集质谱法分别获得整体肾脏、近端小管及肾小球蛋白质组。通过综合评分方法优先筛选近端小管富集候选分子，并将其与来自肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project）的人类肾小管间质蛋白质组学数据进行比较。结果：STZ小鼠出现持续性高血糖和白蛋白尿，同时伴有肾小管损伤及肾间质纤维化标志物升高。分割模型能够高保真地分离近端小管和肾小球（Dice系数分别为0.878和0.914；面积相关性分别为r=0.993和r=0.996）。区室分辨蛋白质组学表明，近端小管和肾小球经历了总体上相互独立且几乎不重叠的重塑过程：近端小管表现为蛋白质稳态、细胞周期及结构性程序的丧失，并伴随线粒体代谢和脂质代谢的代偿性上调；而肾小球则表现为氧化代谢能力广泛下降，且未出现任何代偿性代谢程序。在优先筛选出的前20个近端小管候选分子中，有14个（包括LARS2和ANXA2）在人类CKD肾小管间质蛋白质组学数据中呈现相同方向的变化。STZ小鼠近端小管蛋白质组与该人类数据集呈显著相关，而肾小球蛋白质组的比较未显示显著相关性。结论：区室分辨且由深度学习引导的视觉蛋白质组学能够揭示DKD中近端小管和肾小球各自不同但具有生物学一致性的损伤程序，而这些变化在整体组织分析中会被掩盖。本研究发现了一种在人体CKD中部分保守的近端小管损伤特征，为进一步探索新的候选机制和生物标志物提供了依据。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748754v1?rss=1
🏷️ 糖尿病肾病 肾脏区室蛋白质组学 近端小管损伤 肾小球损伤 深度学习视觉蛋白质组学 数据非依赖采集质谱