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压力是头痛和广泛性躯体疼痛的常见诱因。反复暴露于压力会建立潜在敏化，而这种敏化受到内源性抑制系统的持续性抑制。利用可穿过血脑屏障和外周限制性的受体拮抗剂，在重复性束缚应激小鼠模型中，我们系统地鉴定了这些保护性通路。外周κ阿片受体以及A型和B型γ-氨基丁酸（GABA）受体（GABA\(_A\)和GABA\(_B\)），连同中枢阿片和大麻素信号，均能主动抑制应激小鼠与头痛相关的面部机械性痛觉超敏。阻断其中任一通路，均可迅速重新诱发头部痛觉超敏。外周阿片和GABA\(_A\)受体信号还能够抑制后足部由应激诱导的潜在敏化。相比之下，耗竭抗炎性调节性T（Treg）细胞会延长面部而非后足部的敏化，这提示Treg细胞优先限制应激诱导的慢性头痛。随后，我们向应激小鼠给予低剂量白细胞介素-2（LD-IL-2），以优先扩增并激活Treg细胞。LD-IL-2处理后，在雌雄小鼠中，无论是亚阈值疼痛诱因，还是对内源性抑制通路的阻断，均无法重新诱发头部或后足部痛觉超敏，表明应激诱导的敏化已被消除。从机制上看，LD-IL-2通过Treg细胞发挥作用，募集多条外周细胞因子通路，而不涉及内源性阿片、GABA或大麻素受体信号。值得注意的是，在防止应激小鼠出现与头痛相关的慢性敏化方面，LD-IL-2比抗CGRP（降钙素基因相关肽）治疗更为有效。综上，这些发现揭示了多条协同作用的中枢和外周通路，它们共同掩盖应激诱导的潜在敏化，并有力支持进一步评估LD-IL-2作为应激诱导性头痛和广泛性疼痛的新型治疗手段；该疗法具有独特的作用机制。
应激是头痛和广泛性躯体疼痛的常见诱因。反复暴露于应激会建立潜在性敏化，而这种敏化受到内源性抑制系统的持续性抑制。利用可穿透脑组织和外周限制性的受体拮抗剂，并采用重复性束缚应激小鼠模型，我们系统性地鉴定了这些保护性通路。外周κ阿片受体以及GABA A型和B型受体（GABA_A和GABA_B），连同中枢阿片能和大麻素能信号，共同主动抑制应激小鼠与头痛相关的面部机械性痛觉超敏。阻断其中任一通路，均可迅速重新诱发头颅部痛觉超敏。外周阿片能和GABA_A受体信号还可抑制应激诱导的后足潜在性敏化。相比之下，耗竭抗炎性调节性T（Treg）细胞会延长面部而非后足的敏化，提示Treg细胞优先限制应激诱导的慢性头痛。
随后，我们向应激小鼠给予低剂量白细胞介素-2（LD-IL-2），以优先扩增并激活Treg细胞。LD-IL-2处理后，无论在雄性还是雌性小鼠中，亚阈值疼痛诱因或内源性抑制通路的阻断均无法重新诱发头颅部或后足痛觉超敏，表明应激诱导的敏化已被消除。从机制上看，LD-IL-2通过Treg细胞发挥作用，招募多条外周细胞因子通路，而不涉及内源性阿片、GABA或大麻素受体信号。值得注意的是，在预防应激小鼠与头痛相关的慢性敏化方面，LD-IL-2的效果优于抗CGRP（降钙素基因相关肽）治疗。总体而言，这些发现揭示了多条协同作用的中枢和外周通路，它们共同掩盖应激诱导的潜在性敏化，并有力支持进一步评估LD-IL-2作为治疗应激诱导性头痛和广泛性疼痛的新型疗法；该疗法具有独特的作用机制。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748528v1?rss=1
🏷️ 低剂量白细胞介素-2 调节性T细胞 应激诱导痛觉敏化 慢性头痛 外周免疫调控 疼痛治疗