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目的：在阿尔茨海默病（AD）和原发性 tau 蛋白病中，脑内 T 细胞数量增加，并且与 tau 病理相关。在小鼠模型中，T 细胞会加重 tau 相关的神经炎症和神经变性，而耗竭 T 细胞具有神经保护作用。本研究旨在探讨多发性硬化症药物芬戈莫德是否能够抑制 tau 病理状态下 T 细胞向脑内的浸润，从而减轻 tau 介导的神经变性。 方法：选用表达 ApoE4 人源蛋白的 P301S-tau 转基因小鼠（TE4）。该模型可出现 tau 病理、神经变性和神经炎症，并伴有 T 细胞蓄积。小鼠随机分组，自 6 月龄开始，即神经原纤维缠结病理蓄积之前，分别饮用含 1 mg/kg/d 芬戈莫德的饮水或标准小鼠饮水。随后，于 9 月龄时对小鼠进行一系列认知行为学测试，并于 9.5 月龄时处死小鼠，采用流式细胞术、单分子阵列（SIMOA）技术、脑立体学测量和免疫组织化学等方法对血液和脑组织进行分析。 结果：芬戈莫德在外周血中产生了预期的淋巴细胞减少，但出乎意料地加重了脑内 T 细胞蓄积、小胶质细胞增生、星形胶质细胞增生和 tau 病理；在 TE4 小鼠中，对神经变性或行为障碍均无显著影响。 结论：这些结果表明，针对 tau 病理的适应性免疫反应在本质上不同于多发性硬化症等其他神经炎症性疾病中的适应性免疫反应，并强调在考虑开展和启动临床试验之前，有必要在临床前模型中充分了解免疫调节治疗对 AD 相关病理各个方面的影响。
目的：在阿尔茨海默病（AD）和原发性tau蛋白病中，脑内T细胞数量增加，且其数量与tau病理相关。在小鼠模型中，T细胞会加剧与tau相关的神经炎症和神经变性，而清除T细胞具有神经保护作用。本研究旨在探讨多发性硬化症药物芬戈莫德是否能够抑制tau病理状态下T细胞浸润脑组织，从而减轻tau介导的神经变性。
方法：选用表达人类APOE4的P301S-tau转基因小鼠（TE4）。该模型会出现tau病理、神经变性和伴有T细胞聚集的神经炎症。小鼠被随机分配至两组：从6月龄开始，即神经原纤维缠结病理开始聚集之前，分别饮用含1 mg/kg/d芬戈莫德的饮水或标准小鼠饮水。9月龄时，对小鼠进行一系列认知行为学测试；9.5月龄时处死小鼠，并采用流式细胞术、单分子阵列（SIMOA）技术、立体定位脑部测量和免疫组织化学方法分析血液和脑组织。
结果：芬戈莫德在外周血中产生了预期的淋巴细胞减少，但出乎意料地加剧了TE4小鼠脑内T细胞聚集、小胶质细胞增生、星形胶质细胞增生和tau病理；同时，对神经变性或行为障碍未产生显著影响。
结论：这些结果表明，针对tau病理的适应性免疫反应在本质上不同于多发性硬化症等其他神经炎症性疾病中的适应性免疫反应，并强调了在考虑和启动临床试验之前，有必要在临床前模型中充分了解免疫调节治疗对AD相关病理各个方面的影响。
DMH共同创立了C2N Diagnostics，担任该公司的科学顾问委员会委员，并持有其股权。DMH担任Genentech、Denali和Switch Therapeutics的科学顾问委员会委员。DMH为Novartis、Pfizer和Annexon提供咨询服务。CMY为Hoth Therapeutics和Varro Life Sciences提供咨询服务，担任Hoth Therapeutics的科学顾问委员会委员，并持有Varro Life Sciences的股权。MDR、AL、CS、JRS、MM、XB和JDU声明不存在潜在利益冲突。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748583v1?rss=1
🏷️ 芬戈莫德 Tau蛋白病理 T细胞脑内浸润 神经炎症 P301S-tau转基因小鼠