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初始CD4+ T细胞向效应T细胞亚群（如TH1、TH2、TH17和TREG细胞）的分化，由依赖于T细胞受体（TCR）接合、共刺激和细胞因子信号传导的高度协调的激活程序所调控。该分化过程涉及对压力应答信号通路的调节，例如未折叠蛋白反应（UPR）和氧化应激反应（OSR），以适应不同T细胞亚群特异性功能所需的生理需求。这提示，药理学靶向压力应答通路，为选择性重塑不同T细胞亚群的分化提供了独特机会。我们此前鉴定出化合物AA147是一种经代谢激活的蛋白质稳态调节剂，能够诱导UPR中的ATF6信号分支，并在某些细胞类型中诱导由NRF2调控的OSR分支。（Paxman et al., 2018；Plate et al., 2016）在本研究中，我们发现，AA147处理可通过促进谱系特异性转录因子RORγt的降解，选择性抑制促炎性TH17细胞的分化，同时不影响其他CD4+ T细胞亚群的转录因子。AA147依赖性的TH17细胞分化减少与ATF6激活无关，而是涉及NRF2的激活；NRF2可降低细胞内活性氧（ROS）水平，从而阻碍TH17细胞分化。除RORγt外，我们还发现，AA147能够降低TCR应答因子IRF4的表达，进而抑制效应T细胞中部分效应细胞因子的产生，说明该化合物还可通过其他方式重塑这些关键T细胞亚群的功能。我们的研究结果表明，在T细胞分化过程中，诸如AA147这类经代谢激活的蛋白质稳态调节剂，能够通过依赖NRF2和不依赖NRF2的机制，选择性地重塑TH17细胞的身份，同时广泛减弱效应T细胞亚群中的效应细胞因子应答。
初始CD4+ T细胞向效应性T细胞亚群（如TH1、TH2、TH17和TREG细胞）的分化，受依赖于T细胞受体（TCR）接合、共刺激和细胞因子信号传导的高度协调性激活程序所调控。这一分化过程涉及对压力响应性信号通路的调节，例如未折叠蛋白反应（UPR）和氧化应激反应（OSR），从而适应不同T细胞亚群功能所特有的生理需求。这提示，对压力响应性通路进行药理学靶向，为选择性重塑不同T细胞亚群的分化提供了独特机会。我们此前鉴定出化合物AA147是一种经代谢激活的蛋白质稳态调节剂，能够诱导UPR中的ATF6信号分支，并在某些细胞类型中诱导由NRF2调控的OSR分支。（Paxman et al., 2018；Plate et al., 2016）在本研究中，我们发现，AA147处理可通过促进谱系特异性转录因子RORγt的降解，选择性降低促炎性TH17细胞的分化，而不影响其他CD4+ T细胞亚群的转录因子。AA147依赖性的TH17细胞分化降低并不依赖ATF6的激活，而是涉及NRF2的激活；NRF2可降低细胞内活性氧（ROS）水平，从而阻碍TH17细胞分化。除RORγt外，我们还发现AA147可降低TCR响应性因子IRF4的表达，进而抑制效应性T细胞中部分效应细胞因子的产生，这表明该化合物还可通过其他方式重塑这些关键T细胞亚群的活性。我们的研究结果表明，在T细胞分化过程中，经代谢激活的蛋白质稳态调节剂（如AA147）具有选择性重塑TH17细胞身份的潜力，同时可通过依赖NRF2和不依赖NRF2的机制，广泛减弱效应性T细胞亚群中的效应细胞因子反应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.747634v1?rss=1
🏷️ TH17细胞分化 AA147 蛋白质稳态调节 NRF2信号通路 RORγt降解 氧化应激