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少突胶质细胞在轴突代谢支持和髓鞘形成中发挥着 essential 作用，其功能障碍与肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）相关。LINGO1 是少突胶质细胞分化和轴突再生的主要抑制因子，被认为是炎性脱髓鞘疾病中极具前景的治疗靶点。在本研究中，我们探讨了已广泛应用的 SOD1(G93A) ALS 转基因小鼠模型中 LINGO1 的表达模式。结果显示，在疾病的症状期和终末期，突变小鼠脊髓灰质和白质中的 LINGO1 蛋白表达均显著升高。LINGO1 还显著与星形胶质细胞和神经元标志物共表达。然而，突变小鼠脊髓中 LINGO1 转录本水平以及预测可调控其表达的微小 RNA 水平均未发生改变，提示其中可能涉及其他调控机制。我们的微小 RNA 分析显示，突变小鼠中 miR-138 显著下调；已知该微小 RNA 可促进髓鞘形成。因此，ALS 小鼠中 LINGO1 与 miR-138 的差异性表达可能在成年期疾病进展过程中驱动有害性病理过程。此外，我们的数据表明，白质病理改变出现的时间早于最初的认识，其证据是少突胶质细胞发生过程在出生后第 5 天即已出现显著异常。对这一发育缺陷分子决定因素的研究显示，miR-138 表达升高，这可能促进少突胶质细胞祖细胞成熟，并涉及代偿性机制。总体而言，我们的研究发现，在早期少突胶质细胞发生阶段以及疾病症状期，脑内 LINGO1 和/或 miR-138 的表达均受到破坏。这些发现为进一步研究开辟了方向，未来可将 miR-138 视为一种潜在的症状前生物标志物，并将 LINGO1 作为促进 ALS 背景下再髓鞘化的治疗靶点。
少突胶质细胞在轴突代谢支持和髓鞘形成中发挥着至关重要的作用，其功能障碍与肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）相关。LINGO1 是少突胶质细胞分化和轴突再生的主要抑制因子，被认为是炎性脱髓鞘疾病中颇具前景的治疗靶点。在本研究中，我们探讨了已被广泛应用的 SOD1(G93A) ALS 转基因小鼠模型中 LINGO1 的表达模式。结果显示，在疾病的有症状期和终末期，突变小鼠脊髓灰质和白质中的 LINGO1 蛋白表达均显著升高。LINGO1 还与星形胶质细胞和神经元标志物呈现显著共表达。然而，突变小鼠脊髓中 LINGO1 转录本的水平以及预测可调控其表达的微小 RNA（microRNA，miRNA）水平均未发生变化，这提示其中可能涉及其他调控机制。我们的 miRNA 分析发现，突变小鼠中 miR-138 显著下调；已知 miR-138 可促进髓鞘形成。因此，ALS 小鼠中 LINGO1 和 miR-138 的差异性表达可能在成年期疾病进展过程中驱动有害性病理过程。此外，我们的数据表明，白质病变的出现时间早于最初的认识，其依据是少突胶质细胞发生过程已在出生后第5天出现显著改变。对这一发育缺陷分子决定因素的研究显示，miR-138 表达升高，这可能促进少突胶质细胞祖细胞成熟，并涉及代偿性机制。总体而言，我们的研究发现，在早期少突胶质细胞发生阶段以及疾病有症状阶段，脑内 LINGO1 和/或 miR-138 的表达均受到扰乱。这些发现为进一步研究提供了方向，未来可考虑将 miR-138 作为一种潜在的症状前生物标志物，并将 LINGO1 作为 ALS 背景下促进再髓鞘化的治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749143v1?rss=1
🏷️ 肌萎缩侧索硬化症 少突胶质细胞生成 LINGO1表达失调 miR-138 髓鞘形成 SOD1(G93A)转基因小鼠