替尔泊肽在肥胖小鼠中维持造血干细胞和祖细胞的周期活动，同时重塑炎性单核细胞

肥胖会扩增髓系祖细胞，促进髓系生成并增加单核细胞的产生。尽管减重（weight loss，WL）可缓解这种炎症失调的部分表现，但尚不清楚胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或其他传统减重方式是否会对造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）、造血过程或炎性细胞生成产生差异性影响。为此，我们比较了瘦型、肥胖以及经替尔泊肽治疗和热量限制（caloric restriction，CR）减重的小鼠的造血系统，其中两组的热量限制方案旨在使体重达到相同水平。在相同程度的减重条件下，我们发现，CR可诱导多系细胞减少，而替尔泊肽则维持各血细胞谱系，同时特异性减少经典型Ly6C^hi CCR2^+单核细胞。为明确导致这些变化的机制，我们对骨髓HSPCs及外周血成熟单个核细胞进行了单细胞mRNA测序。CR组HSPCs中与营养感知、增殖和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）相关的基因集受到抑制，并表现出较低的推断细胞周期活性；而替尔泊肽组HSPCs则减弱了上述变化。不同于CR，在从HSPCs到成熟血液单核细胞的渐进分化过程中，我们发现随着细胞分化程度的提高，替尔泊肽逐渐增强对OXPHOS的抑制作用，并同时使成熟谱系偏离经典型单核细胞。停用替尔泊肽并体重恢复六周后，Ly6C^hi CCR2^+单核细胞回升至肥胖小鼠所见水平。这些发现表明，替尔泊肽通过维持祖细胞活性、同时选择性重塑炎性/经典型单核细胞，使减重与CR所致的广泛性造血抑制相脱钩。我们证明，减重方式会对造血适应产生差异性影响，并为经典型单核细胞作为替尔泊肽可能用于减轻肥胖相关炎症的效应细胞提供了证据。

肥胖会扩增髓系祖细胞，促进髓系生成，并增加单核细胞的产生。尽管减重（WL）可缓解这种炎症失调的部分表现，但目前尚不清楚，GLP-1受体激动剂或其他传统减重方式是否会以不同方式影响造血干/祖细胞（HSPCs）、造血过程或炎症细胞的生成。为探究这一问题，我们比较了瘦型、肥胖型以及经替尔泊肽治疗和热量限制（CR）减重的小鼠的造血系统，其中两组均通过相应干预达到匹配的体重。在减重程度相同的情况下，我们发现，CR诱导了多谱系血细胞减少，而替尔泊肽在维持各血细胞谱系的同时，特异性减少了经典型Ly6C^hi CCR2^+单核细胞。

为明确这些变化的潜在机制，我们对骨髓HSPCs和成熟血液单个核细胞进行了单细胞mRNA测序。CR组HSPCs下调了与营养感知、增殖和氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因集，并表现出较低的推断细胞周期活性；相比之下，替尔泊肽组HSPCs减弱了这些变化。不同于CR，在从HSPCs到成熟血液单核细胞的逐级分化过程中，我们发现替尔泊肽逐渐增强了对OXPHOS的抑制，并同时使成熟谱系偏离经典型单核细胞。停用替尔泊肽并体重恢复6周后，Ly6C^hi CCR2^+单核细胞反弹至肥胖小鼠所见的水平。

这些发现表明，替尔泊肽通过维持祖细胞活性、选择性重塑炎症性/经典型单核细胞，使减重与CR所导致的广泛造血抑制相脱钩。我们证明，减重方式会对造血适应产生差异性影响，并提供了证据表明，经典型单核细胞可能是替尔泊肽减弱肥胖相关炎症的一类效应细胞。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748392v1?rss=1

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