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随着化学库扩展至数万亿个分子，虚拟合成子分层枚举筛选（Virtual SYNthon Hierarchical Enumeration Screening，V-SYNTHES）已成为实现超大规模虚拟筛选计算可行性的领先策略。在 V-SYNTHES 中，首先将由化学片段构成的最小枚举库（Minimal Enumeration Library，MEL）与靶标进行对接，然后仅将得分最高的片段扩展为完整配体，以开展大规模对接。然而，在数量庞大且对接表现相近的片段中，在固定的对接预算下只能扩展其中一小部分，从而使大多数同样具有潜力的片段无法得到探索。为解决这一限制，可以采用通用预筛选工具，根据代理评分，在由更多片段枚举得到的完整配体构成的候选池中重新分配相同的对接预算。然而，此类工具的应用并未考虑靶标特异性的口袋环境。其中一种方法 PharmacoNet 可根据蛋白质结构预测相互作用热点，并通过与一组固定的相互作用类型权重进行图匹配来对候选分子排序。我们注意到，V-SYNTHES 初始的片段对接步骤通常仅用于筛选最佳片段以进行扩展，但该步骤实际上已经揭示了给定口袋倾向于哪些热点和相互作用类型；因此，我们可以提取这一信号，并据此对 PharmacoNet 进行微调。我们提出了 MEL-Steered PharmacoNet，这是一种参数高效的适应框架，通过两种可组合的机制使 PharmacoNet 专用于给定靶标：（i）利用经验密度图引导预测的药效团热点；（ii）对相互作用类型评分权重进行基于经验的微调。在三个结构各异的 G 蛋白偶联受体（GPCR）靶标（CB2、GPR91 和 5-HT2AR）上，MEL-Steered PharmacoNet 相较于随机基线均实现了显著的富集因子（EF100）提升；与 PharmacoNet 相比，其 EF100 分别提高了 8.94 倍、6.87 倍和 1.69 倍。拟合得到的靶标特异性权重进一步揭示了不同且具有化学可解释性的相互作用特征，而 PharmacoNet 通用的固定权重无法捕捉这些特征。这些结果表明，标准 V-SYNTHES 流程中已经生成的片段对接数据，可以将通用药效团预筛选方法适配至单个靶标，在无需额外实验数据或模型重新训练的情况下，显著提升其性能，同时保留其超快速筛选能力。
随着化学库扩展至数万亿个分子，虚拟合成子分层枚举筛选（Virtual SYNthon Hierarchical Enumeration Screening，V-SYNTHES）已成为使超大规模虚拟筛选在计算上可行的主流策略。在 V-SYNTHES 中，首先将由化学片段组成的最小枚举库（Minimal Enumeration Library，MEL）针对目标进行对接，然后仅将得分最高的片段扩展为完整配体，以开展大规模对接。然而，在大量对接表现相当优秀的片段中，在固定的对接预算下只能扩展其中很小一部分，导致大多数同样具有潜力的片段未被探索。为应对这一限制，可以采用通用预筛选工具，根据代理评分，将相同的对接预算重新分配给更大范围的片段枚举所得完整配体。然而，这类工具的应用未考虑靶标特异性的结合口袋环境。其中一种方法 PharmacoNet 可根据蛋白质结构预测相互作用热点，并通过与一组固定的相互作用类型权重进行图匹配来对候选分子排序。我们认识到，V-SYNTHES 的初始片段对接步骤通常仅用于筛选最优片段以进行扩展，但该步骤实际上已经揭示了特定结合口袋究竟偏好哪些热点和相互作用类型，因此我们可以提取这一信号，据此对 PharmacoNet 进行微调。我们提出了 MEL-Steered PharmacoNet，这是一种参数高效的适应框架，通过两种可组合的机制使 PharmacoNet 针对特定目标进行专门化：（i）对预测的药效团热点进行经验密度图引导；（ii）对相互作用类型评分权重进行经验微调。在三个结构各异的 G 蛋白偶联受体（GPCR）靶标（CB2、GPR91 和 5-HT2AR）上，与随机基线相比，MEL-Steered PharmacoNet 均实现了显著的富集因子（EF100）提升；与 PharmacoNet 相比，其 EF100 分别提高了 8.94 倍、6.87 倍和 1.69 倍。拟合得到的靶标特异性权重进一步揭示了不同且具有化学可解释性的相互作用谱，而 PharmacoNet 的通用固定权重无法捕捉这些特征。这些结果表明，标准 V-SYNTHES 流程中已经生成的片段对接数据，可以将通用药效团预筛选方法适配至单个特定靶标，在无需额外实验数据或模型重新训练的情况下，显著提升其性能，同时保留其超快速筛选能力。
作者声明不存在任何竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748684v1?rss=1
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