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IFN-γ和IL-17等T辅助细胞因子在部分抑郁症患者中存在调节失常，并且与较差的治疗反应相关。已有研究表明，IFN-γ和IL-17均可调节参与抑郁相关行为变化的神经环路。然而，在这一背景下，这些细胞因子的细胞来源及其调控机制仍未得到充分阐明。我们分析了不可预测的慢性轻度应激（unpredictable chronic mild stress，UCMS）诱导后脑内的淋巴细胞变化；UCMS是一种表面效度和构念效度均较高的抑郁症模型。我们证实，UCMS可在雄性和雌性小鼠中均诱导抑郁样行为。有趣的是，UCMS优先导致雌性小鼠海马区域突触密度降低，以及雄性小鼠海马神经元数量减少。通过单细胞RNA测序，我们发现T辅助细胞因子特征富集于表达组织驻留标志物的不同淋巴细胞谱系中，并受到性别和慢性应激的共同调控。雌性小鼠脑驻留γδ T细胞中，2型和17型特征显著富集，并且炎性小体相关基因（如Nlrp3和Il1b）的表达较高；相比之下，雄性小鼠β T细胞和NKT细胞中，1型特征富集，并且Cxcr3和Il27ra的表达升高。慢性应激进一步放大了性别差异，并在转录组和蛋白质水平均优先增强了雄性小鼠的1型应答，包括IFN-γ的产生。UCMS应激还增强了17型应答（例如IL-17A和IL-17F的产生），但其极化模式存在性别差异：雌性脑淋巴细胞中的IL-22水平降低，而雄性脑淋巴细胞中的IL-22水平升高。在机制方面，我们发现，UCMS抑制了雄性脑组织驻留淋巴细胞中的P4ha1，以及雌性脑组织驻留淋巴细胞中的Zfp36。既往研究表明，P4HA1可限制CD8 T细胞的线粒体功能并抑制1型应答，而ZFP36则是炎性细胞因子翻译的抑制因子。与此结果一致，对脑免疫细胞进行离体CD3依赖性刺激显示，应激可依赖性地增加细胞因子产生，并表现出性别特异性效应。本研究为慢性应激诱导的脑内组织驻留淋巴细胞失调及其性别偏倚提供了细胞和分子层面的框架，并对以炎症为特征的抑郁障碍具有重要意义。
IFN-γ和IL-17等辅助性T细胞细胞因子在部分抑郁症患者中存在失调，并与较差的治疗反应相关。已有研究表明，IFN-γ和IL-17均可调节参与抑郁相关行为变化的神经回路。然而，在这一情境下产生这些细胞因子的细胞来源及其调控机制仍未得到充分阐明。我们分析了不可预测的慢性轻度应激（unpredictable chronic mild stress，UCMS）反应中的脑淋巴细胞；UCMS是一种表面效度和构念效度均较高的抑郁模型。我们证实，UCMS可在雄性和雌性小鼠中均诱导抑郁样行为。有趣的是，UCMS优先导致雌性小鼠海马的区域性突触密度降低，以及雄性小鼠海马神经元数量减少。利用单细胞RNA测序，我们发现辅助性T细胞细胞因子特征在表达组织驻留标志物的不同淋巴细胞谱系中富集，并受到性别和慢性应激的共同调控。雌性小鼠脑驻留γδT细胞中，2型和17型免疫特征显著富集，并且炎性小体相关基因（如Nlrp3和Il1b）的表达更高；而雄性小鼠βT细胞和NKT细胞中，1型免疫特征富集，且Cxcr3和Il27ra的表达升高。慢性应激进一步放大了性别差异，并优先增强1型免疫反应，包括在雄性小鼠中增强IFN-γ的产生，这一点在转录组和蛋白质水平均得到体现。UCMS还增强了17型免疫反应（例如IL-17A和IL-17F的产生），但其极化呈现性别分化：雌性小鼠脑淋巴细胞中的IL-22水平降低，而雄性小鼠中则升高。在机制层面，我们发现UCMS抑制了雄性小鼠脑组织驻留淋巴细胞中的P4ha1，以及雌性小鼠中的Zfp36。既往研究表明，P4HA1可限制CD8 T细胞的线粒体功能并抑制1型免疫反应，而ZFP36则是炎性细胞因子翻译的抑制因子。与这一发现一致，脑免疫细胞离体CD3依赖性刺激实验显示，应激可促进细胞因子产生，且具有性别特异性效应。本研究为慢性应激诱导的组织驻留淋巴细胞失调及其在脑内的性别偏倚提供了细胞和分子层面的框架，并对以炎症为特征的抑郁障碍具有重要意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748329v1?rss=1
🏷️ 慢性应激 脑驻留淋巴细胞 性别差异 T辅助细胞因子 神经免疫 抑郁样行为