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小胶质细胞功能障碍是脑衰老的标志性特征，与衰老型小胶质细胞表型的积累相关，而后者可促进慢性神经炎症。基因毒性应激和代谢应激均被认为参与了小胶质细胞衰老；然而，不同应激因素是否会塑造不同的衰老程序，目前尚不清楚。在本研究中，我们探讨了慢性基因毒性应激和代谢应激对人小胶质细胞系 HMC3 衰老相关表型的影响。细胞分别暴露于多柔比星以诱导持续性 DNA 损伤，或置于慢性高糖条件下以模拟代谢应激。两种应激模式均诱导了典型的衰老特征，包括细胞和细胞核肥大、衰老相关 β-半乳糖苷酶活性升高，以及代谢活力降低，但未导致显著的细胞丢失。两种条件均激活了 p53-p21 通路并维持 DNA 损伤信号；与此同时，代谢应激还诱导了 p16 的表达以及 p21 在细胞核周边的定位，提示其衰老调控通路存在分化。两种条件下均可观察到线粒体改变：多柔比星诱导的应激与 NRF2-TFAM 信号下调相关，而高糖诱导的应激则在 KEAP1 表达升高的同时激活了 NRF2-TFAM，提示抗氧化反应受到限制。上述变化伴随着线粒体应激和抗氧化应激反应的激活，但这些反应并未恢复线粒体含量。此外，两种应激因素均诱导了强烈的炎症激活，其中基因毒性应激促进了趋化因子富集型衰老相关分泌表型，而代谢应激则诱导了干扰素相关的炎症特征。总之，这些发现表明，慢性基因毒性应激和代谢应激可驱动既相互重叠又彼此不同的衰老程序，其特征包括形态学改变、线粒体重塑以及持续性炎症激活。这些应激特异性反应可能以不同方式促进神经退行性进程并影响疾病易感性。
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小胶质细胞功能障碍是脑衰老的标志之一，与衰老型小胶质细胞表型的积累相关，而后者会促进慢性神经炎症。基因毒性应激和代谢应激均被认为参与了小胶质细胞衰老；然而，不同应激因素是否会塑造不同的衰老程序，仍不清楚。在本研究中，我们考察了慢性基因毒性应激和代谢应激对人小胶质细胞系 HMC3 衰老相关表型的影响。细胞分别接受多柔比星处理以诱导持续性 DNA 损伤，或置于慢性高糖条件下以模拟代谢应激。两种应激模式均诱导了典型的衰老特征，包括细胞和细胞核肥大、衰老相关 β-半乳糖苷酶活性升高，以及代谢活力下降，但未伴随显著的细胞丢失。两种条件均激活了 p53-p21 通路并维持 DNA 损伤信号；而代谢应激还额外诱导了 p16 的表达以及 p21 在细胞核周边的定位，这提示衰老调控通路存在分化。在两种条件下均观察到线粒体改变：多柔比星诱导的应激与 NRF2-TFAM 信号下调相关，而高糖诱导的应激则在 KEAP1 表达升高的同时诱导 NRF2-TFAM 激活，提示抗氧化反应受到限制。与此同时，线粒体和抗氧化应激反应被激活，但并未恢复线粒体含量。此外，两种应激因素均诱导了强烈的炎症激活：基因毒性应激促进了富含趋化因子的衰老相关分泌表型，而代谢应激则诱导了与干扰素相关的炎症特征。总体而言，这些发现表明，慢性基因毒性应激和代谢应激可驱动不同但相互重叠的衰老程序，其特征包括形态学变化、线粒体重塑和持续性炎症激活。这些应激特异性反应可能以不同方式促进神经退行性过程并影响疾病易感性。
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发布于 2026 年 9 月 4 日。
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基因毒性应激和代谢应激驱动人类小胶质细胞中不同的衰老程序
Bettina Platt
Nisha Vincy Jose
Eunchai Kang
Susan Janssens
bioRxiv 2026.08.31.748228； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748228
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基因毒性应激和代谢应激驱动人类小胶质细胞中不同的衰老程序
Bettina Platt
Nisha Vincy Jose
Eunchai Kang
Susan Janssens
bioRxiv 2026.08.31.748228； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748228
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748228v1?rss=1
🏷️ 小胶质细胞衰老 基因毒性应激 代谢应激 线粒体重塑 神经炎症 衰老相关分泌表型