对1408个自闭症风险基因进行系统性CRISPRi扰动，绘制人类皮层神经元中的多层次转录趋同图谱

自闭症谱系障碍（ASD）的遗传异质性使得识别可用于治疗干预的共同分子通路变得复杂。在本研究中，我们在人胚胎干细胞衍生的未成熟皮质神经元中，利用CRISPRi Perturb-seq筛选靶向1,408个ASD风险基因，并通过单细胞RNA测序分析由此产生的转录组效应。我们鉴定出215个ASD风险基因，其抑制可诱导显著的全局转录组失调。基于这一功能图谱，我们利用候选基因与已确立的ASD枢纽基因之间的转录相似性对候选基因进行表征。我们发现，在不同扰动中反复发生失调的基因程序，这些程序涉及微管动态、神经元分化、细胞迁移和跨膜转运等过程。进一步地，我们鉴定出CHAMP1这一此前尚未被认识的Wnt信号调控因子，并明确了能够调节皮质神经元分化速率的特定ASD风险基因。对差异表达基因的分析揭示了趋同的以及扰动特异性的下游转录响应。总体而言，这些发现提供了ASD转录组趋同的多层次图谱，并建立了一个用于识别通路层面和基因型特异性治疗策略的框架。

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）的遗传异质性使得识别可用于治疗干预的共同分子通路变得复杂。在本研究中，我们在人胚胎干细胞衍生的未成熟皮层神经元中，采用针对1,408个ASD风险基因的CRISPRi Perturb-seq筛选，并通过单细胞RNA测序分析由此产生的转录组效应。我们鉴定出215个ASD风险基因，其受抑制可诱导显著的全局转录组失调。基于这一功能图谱，我们依据候选基因与已确立的ASD枢纽基因在转录层面的相似性，对其进行了表征。我们发现，在不同基因扰动中反复出现的失调基因程序，其核心涉及调控微管动态、神经元分化、细胞迁移和跨膜转运的过程。此外，我们鉴定出CHAMP1这一此前未被认识的Wnt信号调控因子，并明确了可调节皮层神经元分化速率的特定ASD风险基因。对差异表达基因的分析揭示了兼具趋同性和扰动特异性的下游转录响应。综上，这些研究结果为ASD中的转录组趋同提供了多层次图谱，并建立了一个用于识别通路层面和基因型特异性治疗策略的框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748925v1?rss=1

🏷️ 自闭症谱系障碍 CRISPRi Perturb-seq 单细胞转录组 ASD风险基因 皮质神经元 转录趋同