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目标—细胞死亡和炎症通路在机体适应营养过剩和代谢功能障碍的过程中发挥重要作用。本研究探讨了在饲喂对照饮食或诱导肥胖饮食的小鼠中，同时破坏半胱天冬酶1（Casp1）和受体相互作用蛋白激酶3（Ripk3）所产生的代谢后果。 方法—雄性和雌性野生型（WT）、Casp1/11敲除（KO）、Ripk3敲除（KO）以及Casp1/11/Ripk3双敲除（DKO）小鼠分别饲喂配对的低脂饮食或热量占比为60%的高脂饮食，随后进行代谢表型分析。从WT和DKO小鼠中分离胰岛，用于检测动态葡萄糖刺激的胰岛素和生长抑素（Sst）分泌。通过对完整胰腺切片进行免疫荧光染色，评估WT和DKO小鼠的胰岛结构及细胞组成。在分离的胰岛中以及体内给药后，采用药理学方法分别抑制Casp1（Ac-YVAD-cmk）和Ripk3（GSK872）。在注射葡萄糖前给予外源性激素，以检测体内反应。 结果—在单独或同时敲除Casp1/11和Ripk3的小鼠中，高脂饮食导致雄性小鼠而非雌性小鼠的脂肪蓄积增加。这些小鼠还表现出糖耐量受损和胰岛素敏感性下降的标志。有趣的是，在饲喂低脂饮食的小鼠中，同时敲除或抑制Casp1和Ripk3可通过提高血浆胰岛素水平，降低葡萄糖给药后的血糖升高幅度。离体分离的胰岛同样表现出胰岛素分泌增加，且这一变化与胰岛内α细胞、β细胞和δ细胞比例的改变无关。与对照组相比，DKO小鼠中尿皮质素-3（Ucn3）阳性β细胞的比例显著降低，提示Ucn3-Sst信号传导发生改变；然而，只有外源性Sst（奥曲肽）而非Ucn3能够纠正葡萄糖升高幅度降低的现象。 结论—Casp1和Ripk3的同时缺失或抑制会从根本上改变胰岛对葡萄糖的反应。本研究结果表明，内源性Casp1和Ripk3独立于炎症或细胞死亡信号，协同调控正常的葡萄糖刺激性胰岛素释放。
目的——细胞死亡和炎症通路在机体适应营养过剩和代谢功能障碍的过程中发挥重要作用。本研究探讨了在饲喂对照饮食或诱导肥胖饮食的小鼠中，同时破坏半胱天冬酶1（Casp1）和受体相互作用蛋白激酶3（Ripk3）所产生的代谢后果。
方法——雄性和雌性野生型（WT）、Casp1/11敲除（KO）、Ripk3敲除（KO）以及Casp1/11/Ripk3双敲除（DKO）小鼠分别饲喂相匹配的低脂饮食或供能比为60%的高脂饮食，随后进行代谢表型分析。从WT和DKO小鼠中分离胰岛，检测动态葡萄糖刺激的胰岛素和生长抑素（Sst）分泌。通过对完整胰腺切片进行免疫荧光染色，评估WT和DKO小鼠的胰岛结构及细胞组成。在WT和DKO小鼠中，利用分离胰岛以及体内给药方式，对Casp1抑制剂（Ac-YVAD-cmk）和Ripk3抑制剂（GSK872）进行药理学抑制。在注射葡萄糖前给予外源性激素，以检测体内反应。
结果——高脂饮食导致雄性小鼠（但未导致雌性小鼠）脂肪组织增加，无论是单独还是同时敲除Casp1/11和Ripk3，均观察到这一现象。这些小鼠还表现出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损的相关指标。有趣的是，在饲喂低脂饮食的小鼠中，同时敲除或抑制Casp1和Ripk3会导致葡萄糖给予后的血糖升高幅度降低，其原因是血浆胰岛素水平升高。在离体分离胰岛中也重现了这种胰岛素分泌增加，且该变化与胰岛内α、β和δ细胞比例的改变无关。与对照组相比，DKO小鼠中尿皮质素-3（Ucn3）阳性β细胞的比例显著降低，提示Ucn3-Sst信号传导发生改变；然而，只有外源性Sst（奥曲肽）而非Ucn3能够纠正葡萄糖升高幅度降低的现象。
结论——Casp1和Ripk3的共同缺失或抑制会从根本上改变胰岛对葡萄糖的反应。本研究结果表明，内源性Casp1和Ripk3可独立于炎症或细胞死亡信号，协调正常的葡萄糖刺激性胰岛素释放。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748578v1?rss=1
🏷️ Casp1与Ripk3 胰岛素分泌 胰岛β细胞 葡萄糖稳态 细胞死亡通路