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内源性反向激动剂能够抑制G蛋白偶联受体（GPCR）的组成性信号传导，但其作用机制仍知之甚少。在此，我们报道了黑皮质素-1受体（MC1R）与其内源性反向激动剂刺鼠信号蛋白（ASIP）结合，以及黑皮质素-4受体（MC4R）与刺鼠相关蛋白（AgRP）结合的冷冻电镜结构。结合此前报道的结构以及我们利用本研究开发的胞外纳米抗体所解析的结构，这些数据勾勒出驱动受体激活与沉默的构象连续谱。两种反向激动剂均作为分子“塞子”阻塞正构结合口袋，并驱动一种共同的、以跨膜螺旋3（TM3）为中心的胞外结构重塑。在这一共同机制的基础上，亚型选择性并非由保守的正构结合口袋所编码，而是由存在差异的受体胞外表面所决定，该表面通过依赖ASIP C端环的夹持作用与配体相互作用。这些发现建立了内源性反向激动作用的机制框架，并确立了受体周边区域作为实现亚型选择性调控的可行靶点。
黑皮质素受体内源性反向激动与亚型选择性的结构基础 | bioRxiv
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# 黑皮质素受体内源性反向激动与亚型选择性的结构基础
Xiangyu Liu， Qinxin Sun， Shuhao Zhang， Xin Zhang， Xiaoou Sun
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748715
Xiangyu Liu 清华大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： liu_xy{at}mail.tsinghua.edu.cn
Qinxin Sun 清华大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Shuhao Zhang 清华大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
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## 摘要
内源性反向激动剂能够抑制 G 蛋白偶联受体（GPCR）的组成型信号传导，但其作用机制仍知之甚少。在本研究中，我们报告了黑皮质素-1 受体（MC1R）与其内源性反向激动剂刺鼠信号蛋白（ASIP）结合的冷冻电镜结构，以及黑皮质素-4 受体（MC4R）与刺鼠相关蛋白（AgRP）结合的冷冻电镜结构。结合此前报道的结构以及我们利用本研究开发的胞外纳米抗体解析获得的结构，这些数据描绘出了支撑受体激活与沉默的连续构象变化过程。两种反向激动剂均作为分子塞子堵塞正构结合口袋，并驱动一种共同的、以跨膜螺旋 3（TM3）为中心的胞外区域重塑。在这一共同机制的基础上，亚型选择性并非由保守的正构结合口袋所编码，而是由具有差异性的受体胞外表面所决定，并通过依赖 ASIP C 端环的“扣合”结构与之结合。这些发现建立了内源性反向激动作用的机制框架，并确定受体周边区域是实现亚型选择性调控的可行靶点。
## 利益冲突声明
Q.S.、X.S. 和 X.L. 已就与本研究相关的发明申请专利。
## 已声明的资助方信息
生命科学中心， https://ror.org/05kje8j93
北京生命科学研究前沿中心
## 版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 9 月 4 日。
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Xiangyu Liu， Qinxin Sun， Shuhao Zhang， Xin Zhang， Xiaoou Sun
bioRxiv 2026.09.03.748715； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748715
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Xiangyu Liu， Qinxin Sun， Shuhao Zhang， Xin Zhang， Xiaoou Sun
bioRxiv 2026.09.03.748715； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748715
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748715v1?rss=1
🏷️ 黑皮质素受体 内源性反向激动剂 GPCR结构生物学 冷冻电镜 受体亚型选择性 受体构象变化