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背景：肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是最常见的遗传性心肌病。然而，基因型特异性的分子和功能性心肌细胞表型，以及其对神经激素刺激的反应，仍未得到充分阐明。本研究旨在探讨患者来源的HCM和DCM心肌细胞是否表现出不同的基础表型，或对肥厚刺激和药物治疗产生差异性反应。 方法：本研究采用3种人诱导多能干细胞（human-induced pluripotent stem cell，hiPSC）细胞系：对照细胞系、携带MYBPC3突变的HCM患者来源细胞系，以及携带LMNA突变的DCM患者来源细胞系。将这些细胞分化为hiPSC-心肌细胞，并给予内皮素-1和靶向GATA4的化合物3i-1262处理，随后进行转录和蛋白表达分析。此外，构建工程化心脏组织（engineered heart tissues，EHTs）并培养40天，在最后20天给予内皮素-1和3i-1262处理。最后，采用异丙肾上腺素进行β-肾上腺素能刺激。使用MUSCLEMOTION对EHT的收缩功能进行定量分析。 结果：患者来源的hiPSC-心肌细胞在转录和蛋白水平上对内皮素-1表现出基因型依赖性反应。DCM心肌细胞无法在EHT中维持结构完整性，导致组织断裂或停止搏动。功能分析显示，对照组与心肌病组EHT之间存在不同的基础收缩特性，并且对内皮素-1和异丙肾上腺素的反应也存在差异。 结论：患者来源的hiPSC-心肌细胞表现出基因型特异性的分子和功能性表型。由HCM hiPSC来源心肌细胞构建的EHT表现出表观收缩力逐渐下降，而DCM EHT则随时间发生断裂，提示三维心脏组织模型中存在与突变相关的表型。这些发现凸显了基于hiPSC的心脏模型在研究遗传性心肌病的分子和功能性疾病机制以及药理学反应方面的应用价值。 关键词：肥厚型心肌病；扩张型心肌病；工程化心脏组织；hiPSC来源的心肌细胞；GATA4
背景 肥厚型心肌病（HCM）和扩张型心肌病（DCM）是最常见的遗传性心肌病。然而，基因型特异性的分子和功能性心肌细胞表型，以及其对神经激素刺激的反应，仍未得到充分阐明。本研究旨在探讨患者来源的HCM和DCM心肌细胞是否表现出不同的基础表型，或对肥厚性刺激和药物治疗产生差异性反应。
方法 研究采用了3种人诱导多能干细胞（hiPSC）系：对照细胞系、携带MYBPC3突变的HCM患者来源细胞系，以及携带LMNA突变的DCM患者来源细胞系。将这些细胞分化为hiPSC来源的心肌细胞，并给予内皮素-1和靶向GATA4的化合物3i-1262处理，随后进行转录和蛋白表达分析。此外，构建工程化心脏组织（EHT），培养40天，并在最后20天给予内皮素-1和3i-1262处理。最后，采用异丙肾上腺素进行β-肾上腺素能刺激。使用MUSCLEMOTION对EHT的收缩功能进行定量分析。
结果 患者来源的hiPSC心肌细胞在转录和蛋白水平上对内皮素-1表现出基因型依赖性反应。DCM心肌细胞无法在EHT中维持结构完整性，导致组织断裂或停止搏动。功能分析显示，对照组与心肌病组EHT之间存在不同的基础收缩特性，并且对内皮素-1和异丙肾上腺素的反应也存在差异。
结论 患者来源的hiPSC心肌细胞表现出基因型特异性的分子和功能性表型。由HCM hiPSC来源心肌细胞构建的EHT表现出表观收缩力逐渐下降，而DCM EHT则随时间发生断裂，提示三维心脏组织模型中存在与突变相关的表型。这些发现凸显了基于hiPSC的心脏模型在研究遗传性心肌病的分子和功能性疾病机制以及药理学反应方面的应用价值。
关键词：肥厚型心肌病，扩张型心肌病，工程化心脏组织，hiPSC来源的心肌细胞，GATA4
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747951v1?rss=1
🏷️ 遗传性心肌病 诱导多能干细胞 心肌细胞分化 工程化心脏组织 基因型特异性表型 心肌收缩功能