性别和 APOE 基因型差异性地塑造海马与皮层的小胶质细胞转录组特征

女性性别和 APOEε4 等位基因是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素。小胶质细胞参与 AD 的发病过程，但性别和 APOE 基因型如何影响小胶质细胞，仍缺乏充分了解。在本研究中，我们对雌性和雄性人源化 APOEε3 及 APOEε4 小鼠海马和皮质中的小胶质细胞进行了转录组学和形态学特征分析。hAPOEε4 基因型与小胶质细胞共表达模块的性别依赖性效应相关，且这一现象在两个脑区中均有所体现，涉及细胞应激和免疫代谢过程。在雌性小鼠中，海马细胞周期模块的变化与小胶质细胞增殖减少相一致。皮质模块富集于脂质代谢和免疫相关过程，其表达在雌性 hAPOEε4 小鼠中降低，而在雄性 hAPOEε4 小鼠中升高。雄性 hAPOEε4 小鼠的小胶质细胞在两个脑区均向阿米巴样状态转变，而雌性小鼠中未观察到这一变化。综上，这些发现揭示了不同脑区中小胶质细胞对 APOEε4 的性别依赖性反应，并强调了在 AD 研究中纳入性别特异性研究策略的必要性。

女性性别和 APOE ε4 等位基因是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的首要风险因素。小胶质细胞在 AD 的发病机制中发挥作用，但性别和 APOE 基因型如何影响小胶质细胞，仍知之甚少。在本研究中，我们对雌性和雄性人源化 APOE ε3 及 APOE ε4 小鼠海马和皮层中小胶质细胞的转录组学与形态学特征进行了表征。hAPOE ε4 基因型与小胶质细胞共表达模块的性别依赖性效应相关，这些效应在两个脑区均涉及细胞应激和免疫代谢过程。在雌性小鼠中，海马细胞周期模块的变化表现为小胶质细胞增殖减少。皮层模块富集于脂质代谢和免疫相关过程，其表达在雌性 hAPOE ε4 小鼠中降低，而在雄性 hAPOE ε4 小鼠中升高。雄性 hAPOE ε4 小鼠的小胶质细胞在两个脑区均向变形虫样状态转变，而雌性小鼠中未观察到这一变化。综上，这些发现揭示了不同脑区中小胶质细胞对 APOE ε4 的性别依赖性反应，并强调了在 AD 研究中纳入性别特异性研究策略的必要性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748388v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 APOEε4基因型 性别差异 转录组学 神经炎症