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摘要 视神经萎缩蛋白1（Optic Atrophy 1，OPA1）是一种重要的线粒体内膜GTP酶，参与调控线粒体融合、维持嵴结构、钙缓冲和细胞生物能量代谢，保护线粒体DNA（mtDNA）并调控细胞凋亡。本研究采用全外显子组测序（WES）对5例家族性和10例散发性扩张型心肌病（DCM）病例进行分析，以探讨OPA1变异在DCM中的作用。在一例DCM患者中发现了一个罕见的、从头发生的OPA1变异c.563C>T（p.Pro188Leu）。该变异在100名健康对照者中均未检出，在1000 Genomes、IndiGenomes和GenomeAsia 100k数据库中亦不存在；而在GnomAD数据库中的等位基因频率（MAF）极低，仅为0.000069。结构建模预测该变异具有高度有害性，并显示突变蛋白发生显著的构象畸变（均方根偏差，RMSD = 3.5 Å）。分子对接进一步表明，突变型OPA1对线粒体蛋白酶OMA1的可接近性增强，提示OPA1蛋白水解加工增加，进而导致线粒体碎片化加剧。 在稳定表达于H9C2心肌母细胞中的功能分析显示，与表达野生型OPA1的细胞相比，表达突变型OPA1的细胞中OPA1蛋白表达显著降低，并出现广泛的线粒体碎片化。该突变蛋白导致线粒体膜电位、ATP生成及耗氧率（OCR）显著下降，同时使细胞质钙离子和活性氧（ROS）水平升高。qRT-PCR分析进一步显示，mtDNA拷贝数减少，内源性凋亡标志物Caspase-3、Caspase-9的表达以及Bax/Bcl-2比值升高。上述结果共同突出了OPA1突变对线粒体动态平衡和细胞稳态的显著影响，提示其与DCM发病机制存在密切关联。总体而言，这些发现表明，OPA1介导的线粒体功能障碍可能成为DCM治疗的潜在干预途径。
摘要 视神经萎缩蛋白1（OPA1）是一种重要的线粒体内膜GTP酶，参与调控线粒体融合、维持嵴结构、钙缓冲和细胞生物能量代谢，保护线粒体DNA（mtDNA）并控制细胞凋亡。本研究采用全外显子组测序（WES）对5例家族性扩张型心肌病（DCM）病例和10例散发性DCM病例进行分析，以探讨OPA1变异在DCM中的作用。在一例DCM患者中鉴定出一个罕见的从头发生的OPA1变异c.563C>T（p.Pro188Leu）。该变异在100名健康对照者以及1000 Genomes、IndiGenomes和GenomeAsia 100k数据库中均未发现，而在GnomAD数据库中的等位基因频率（MAF）极低，仅为0.000069。结构建模预测该变异具有高度致病性，并显示突变蛋白发生显著的构象变形（均方根偏差，RMSD = 3.5 Å）。分子对接分析进一步表明，突变型OPA1对线粒体蛋白酶OMA1的可及性增强，提示OPA1蛋白水解加工增加，并继而导致线粒体碎片化加剧。
在稳定表达于H9C2心肌母细胞中的功能分析显示，与表达野生型OPA1的细胞相比，表达突变型OPA1的细胞中OPA1蛋白表达显著降低，并出现广泛的线粒体碎片化。该突变蛋白导致线粒体膜电位、ATP生成和耗氧率（OCR）显著降低，同时胞质钙离子和活性氧（ROS）水平升高。qRT-PCR分析进一步显示，mtDNA拷贝数减少，内源性凋亡标志物Caspase-3和Caspase-9的表达升高，且Bax/Bcl-2比值增加。上述结果共同突出了OPA1突变对线粒体动态平衡和细胞健康状态的显著影响，提示其与DCM发病机制存在重要关联。综上，这些发现表明，OPA1介导的线粒体功能障碍可能成为DCM治疗管理的潜在干预途径。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748193v1?rss=1
🏷️ OPA1基因变异 扩张型心肌病 线粒体动力学 线粒体嵴重塑 心肌细胞凋亡