整合的单核图谱解析阿尔茨海默病中的细胞类型特异性程序与分子亚型

阿尔茨海默病（AD）个体间异质性仍未得到充分理解，因为不同的单细胞研究使人们难以判断相关发现究竟反映了共同的生物学架构，还是特定数据集的偶然特征。在此，我们提出 panAD——一个转录组图谱，汇集来自13项研究、791名个体的300多万个细胞核，涵盖AD、轻度认知障碍以及认知正常的衰老个体。AD呈现出一种可重复且具有细胞类型特异性的分子架构：共表达模块与神经病理学改变及认知衰退相一致；GWAS风险基因主要作为SPI1等转录因子枢纽的下游靶基因发挥作用；细胞间通信随疾病阶段发生重塑；而性别差异则主要集中于小胶质细胞免疫激活程序。为刻画患者层面的转录组异质性，我们开发了用于亚型划分的多种子优化神经嵌入（Multi-seed Optimization of Neural Embeddings for subTyping，MONET）框架。该框架将掩码变分自编码器应用于经协变量校正的多细胞类型表达谱，识别出四种亚型——金属离子应激型（Metal-Ion Stress）、神经炎症型（Neuroinflammatory）、突触完整性型（Synaptic Integrity）和组织重塑型（Tissue Remodeling）。这些亚型将神经病理学负担与认知损害区分开来，并提出了彼此大多不重叠的候选治疗方案。最后，Stellar Atlas为该图谱提供了一个AI原生的对话式交互界面。

阿尔茨海默病（AD）个体间异质性的内在机制仍知之甚少，因为不同的单细胞研究结果各异，尚不清楚这些发现反映的是共同的生物学架构，还是特定数据集所具有的特殊性。在此，我们提出 panAD——一个转录组图谱，汇集了来自13项研究、791名个体的逾300万个细胞核，涵盖AD、轻度认知障碍以及认知正常的衰老个体。AD呈现出一种可重复且具有细胞类型特异性的分子架构：共表达模块与神经病理学改变及认知衰退相伴变化；GWAS风险基因主要作为转录因子枢纽（如小胶质细胞SPI1）的下游靶基因发挥作用；细胞间通信随疾病阶段发生重塑；性别差异主要集中于小胶质细胞免疫激活程序。为刻画患者层面的转录组异质性，我们开发了用于亚型划分的多种子优化神经嵌入框架（Multi-seed Optimization of Neural Embeddings for subTyping，MONET）。该框架将掩码变分自编码器应用于经协变量校正的多细胞类型特征谱，解析出四种亚型——金属离子应激型、神经炎症型、突触完整性型和组织重塑型——这些亚型能够将神经病理学负荷与认知损害区分开来，并提出主要互不重叠的候选治疗方案。最后，Stellar Atlas为该图谱提供了一个原生AI对话式接口。

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🏷️ 阿尔茨海默病 单核转录组 细胞类型特异性 分子亚型 神经炎症 单细胞图谱