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睡眠障碍是 Kleefstra 综合征（KLEFS1）中常见但仍缺乏充分表征的特征之一。KLEFS1 是一种由表观遗传调控因子 EHMT1 的罕见变异所致的神经发育障碍。对这些睡眠障碍的特征及其起源认识不足，已成为治疗开发的主要障碍。在这项跨物种研究中，我们发现，70%的 KLEFS1 患者存在严重的睡眠维持性失眠，其特征是由于夜间频繁觉醒而导致的睡眠碎片化。此外，在普通人群中，EHMT1 基因座的常见遗传变异与睡眠时间较短及失眠症状相关。果蝇 EHMT1 同源基因 G9a 的突变体重现了这些表型，表现为睡眠时间缩短且睡眠碎片化。我们发现，成年期睡眠完整性的维持需要 G9a 在胰岛素产生细胞（IPCs）中发挥作用，并且在脂肪体中于发育期发挥作用。非靶向代谢组学显示，G9a 突变体存在广泛的代谢失调，其中以蛋氨酸代谢受影响最为显著。突变体表现出蛋氨酸减少和蛋氨酸亚砜（Met-SO）升高，提示活性氧（ROS）增加。氧化还原传感器显示，幼虫脑中依赖 H₂O₂ 的氧化水平升高，并且在发育期而非成年期，IPCs 中谷胱甘肽氧化还原电势升高。特异性敲低 IPC 中的 MsrA——一种将 Met-SO 还原回蛋氨酸的酶——可重现睡眠碎片化表型。发育期而非急性抗氧化剂处理能够完全恢复成年期睡眠的巩固性，这表明 G9a 通过维持生命早期的 ROS 稳态来保障睡眠。最后，我们证明，基于人类睡眠限制疗法建立的果蝇睡眠限制范式能够克服发育缺陷，并恢复成年期睡眠的连续性。我们的研究确立了 EHMT1/G9a 在睡眠调控中的进化保守作用，并为理解和治疗 KLEFS1 中的睡眠障碍提供了机制框架。
进化上保守的EHMT1/G9a组蛋白甲基转移酶家族通过胰岛素产生细胞中的ROS稳态调控睡眠维持 | bioRxiv
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进化上保守的EHMT1/G9a组蛋白甲基转移酶家族通过胰岛素产生细胞中的ROS稳态调控睡眠维持
Mireia Coll-Tané， Lara V van Renssen， 查看ORCID档案 Nicholas Raun， Jie Han， Núria Ribas-Ros， Boyd van Reijmersdal， Jenny Luong， Chiara Pignato， Franziska Kampshoff， Naihua N Gong， 查看ORCID档案 Spencer G Jones， Sigrid Pillen， Anna Castells-Nobau， Jordi Mayneris-Perxachs， Marieke Klein， Matthew S Kayser， Tjitske Kleefstra， 查看ORCID档案 Annette Schenck
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747754
Mireia Coll-Tané 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Lara V van Renssen 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Nicholas Raun 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者 Nicholas Raun的ORCID记录
Jie Han 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Núria Ribas-Ros 2 IDIBGI； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Boyd van Reijmersdal 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Jenny Luong 3 宾夕法尼亚大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Chiara Pignato 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Franziska Kampshoff 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Naihua N Gong 3 宾夕法尼亚大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
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Sigrid Pillen 4 Kinderslaapexpert BV； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Anna Castells-Nobau 2 IDIBGI； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Jordi Mayneris-Perxachs 2 IDIBGI； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Marieke Klein 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Matthew S Kayser 3 宾夕法尼亚大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Tjitske Kleefstra 5 伊拉斯姆斯医学中心 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者
Annette Schenck 1 Radboudumc； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本站搜索该作者 Annette Schenck的ORCID记录
通讯作者： annette.schenck{at}radboudumc.nl
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摘要
睡眠障碍是Kleefstra综合征（KLEFS1）中一种常见但仍缺乏充分表征的特征。KLEFS1是一种由表观遗传调控因子EHMT1的罕见变异所导致的神经发育障碍。对这些睡眠障碍的特征及其起源缺乏了解，已成为治疗开发的主要障碍。在这项跨物种研究中，我们发现，70%的KLEFS1患者存在严重的睡眠维持性失眠，其特征是由于夜间频繁觉醒而导致的睡眠碎片化。此外，在普通人群中，EHMT1基因座的常见遗传变异与短睡眠及失眠症状相关。EHMT1直系同源基因G9a的果蝇突变体再现了上述表型，表现为睡眠时长减少及睡眠碎片化。我们发现，G9a在胰岛素产生细胞（IPCs）中发挥作用，并且在发育阶段还需在脂肪体中发挥作用，以确保成年期睡眠的完整性。非靶向代谢组学显示，G9a突变体存在广泛的代谢失调，其中以蛋氨酸代谢受影响最为显著。突变体中蛋氨酸水平降低，而蛋氨酸亚砜（Met-SO）水平升高，提示活性氧（ROS）增加。氧化还原传感器显示，幼虫脑中H₂O₂依赖性的氧化增强；在发育阶段，IPCs中的谷胱甘肽氧化还原电势升高，但成年期并未出现这一变化。特异性敲低IPCs中的MsrA——即将Met-SO还原回蛋氨酸的酶——可重现睡眠碎片化表型。发育期而非急性抗氧化剂处理能够完全恢复成年期睡眠的巩固性，这表明G9a通过在生命早期维持ROS稳态来保障睡眠。最后，我们显示，一种以人类睡眠限制疗法为基础的果蝇睡眠限制范式能够克服发育缺陷，并恢复成年期睡眠的连续性。我们的研究确立了EHMT1/G9a在睡眠调控中的进化保守作用，并为理解和治疗KLEFS1相关睡眠障碍提供了机制框架。
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版权
本预印本的。
该文根据 CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议 公开发布。
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发布于2026年9月3日。
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Mireia Coll-Tané， Lara V van Renssen， Nicholas Raun， Jie Han， Núria Ribas-Ros， Boyd van Reijmersdal， Jenny Luong， Chiara Pignato， Franziska Kampshoff， Naihua N Gong， Spencer G Jones， Sigrid Pillen， Anna Castells-Nobau， Jordi Mayneris-Perxachs， Marieke Klein， Matthew S Kayser， Tjitske Kleefstra， Annette Schenck
bioRxiv 2026.08.28.747754； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747754
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Mireia Coll-Tané， Lara V van Renssen， Nicholas Raun， Jie Han， Núria Ribas-Ros， Boyd van Reijmersdal， Jenny Luong， Chiara Pignato， Franziska Kampshoff， Naihua N Gong， Spencer G Jones， Sigrid Pillen， Anna Castells-Nobau， Jordi Mayneris-Perxachs， Marieke Klein， Matthew S Kayser， Tjitske Kleefstra， Annette Schenck
bioRxiv 2026.08.28.747754； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747754
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747754v1?rss=1
🏷️ 睡眠调控 EHMT1/G9a组蛋白甲基转移酶 活性氧稳态 胰岛素产生细胞 蛋氨酸代谢 Kleefstra综合征