嵌合性杂合 Snrpb 缺失揭示的发育多效性是 CCMS 样轴向骨骼缺陷的基础

脑-肋-下颌综合征（Cerebro-Costo-Mandibular Syndrome，CCMS）是一种罕见的先天性疾病，由剪接体核心基因 SNRPB 的致病性变异所致。患者表现为轴向骨骼异常，包括腭裂、小颌、肋骨后部间隙以及钟形胸廓。上述轴向缺陷的分子基础尚不明确，限制了靶向干预措施的开发。为研究 SNRPB 在轴向发育过程中的时序性和分子需求，我们利用可诱导的 Cre-lox 系统条件性敲除 Snrpb，构建了 CCMS 小鼠模型。原肠胚形成后对 Snrpb 第2—3外显子进行嵌合性缺失，导致了完整的类CCMS异常谱，包括小颌、肋骨后部间隙和胸腔缩小。尽管体节的形态和模式形成均正常，但对 E9.5 突变体体节进行转录组分析发现，p53 通路相关基因上调，且视黄酸（RA）信号通路组分出现异常表达，这与 RA 信号减弱相一致。Snrpb 突变体体节中发生可变剪接的基因与转录后调控相关，其中包括染色质修饰因子。为检验补充 RA 通路是否能够挽救轴向缺陷，我们进行了膳食 RA 补充；然而，该处理未能挽救突变体表型，提示 p53 激活和染色质失调也参与了疾病的发病机制。综上，这些发现建立了首个CCMS相关轴向骨骼异常的体内模型，并表明 Snrpb 功能障碍会破坏轴向骨骼身份的早期特化过程，但不会明显改变体节模式形成。

脑-肋-下颌综合征（Cerebro-Costo-Mandibular Syndrome，CCMS）是一种罕见的先天性疾病，其病因是剪接体核心基因 SNRPB 中存在致病性变异。患者表现出轴骨骼异常，包括腭裂、小颌畸形、肋骨后部缺隙以及钟形胸廓。导致这些轴骨骼缺陷的分子基础尚未得到充分阐明，从而限制了靶向干预措施的开发。为研究 SNRPB 在轴向发育过程中的时序性和分子需求，我们利用诱导型 Cre-lox 系统条件性删除 Snrpb，构建了 CCMS 小鼠模型。原肠胚形成后对 Snrpb 第2—3外显子进行嵌合性删除，可导致一系列完整的类 CCMS 异常，包括小颌畸形、肋骨后部缺隙和胸腔缩小。尽管体节的形态和模式形成均正常，但对 E9.5 突变体体节进行转录组分析显示，p53 通路相关基因上调，并且视黄酸（RA）信号通路组分出现异常表达，这与 RA 信号减弱一致。Snrpb 突变体体节中发生选择性剪接的基因与转录后调控相关，其中包括染色质修饰因子。为检验补充 RA 通路是否能够挽救轴骨骼缺陷，我们进行了膳食 RA 补充；然而，该处理未能挽救突变体表型，提示 p53 激活和染色质失调也参与了疾病的发病机制。综上，这些研究结果建立了首个 CCMS 相关轴骨骼异常的体内模型，并表明 Snrpb 功能障碍会破坏轴骨骼身份的早期特化过程，但不会明显改变体节模式形成。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748635v1?rss=1

🏷️ 脑-肋-下颌综合征 SNRPB基因 条件性基因敲除 轴向骨骼发育 p53信号通路 可变剪接