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RIG-I样受体（RLR）RIG-I和MDA5对病毒RNA的识别，可触发依赖MAVS的信号体组装，进而激活TBK1-IRF3和IKKβ-NF-κB轴，以及JNK和p38 MAPK模块，驱动I型和III型干扰素（IFN）及炎性细胞因子的产生。由于该通路不受约束的活性是导致免疫病理学的主要原因之一，因此宿主编码的负调控因子至关重要；然而，这些“刹车”因子的完整组成仍未被充分界定。在本研究中，我们鉴定出白细胞介素-17受体D（IL-17RD，又称SEF）是RLR驱动的抗病毒先天免疫的负调控因子。IL-17RD是白细胞介素-17受体家族中一种孤儿成员，既往研究已将其表征为成纤维细胞生长因子（FGF）和Toll样受体信号传导的拮抗剂。利用经CRISPR工程化改造及shRNA耗竭的、来源于人气道上皮的肺癌A549细胞系，我们发现，在转染poly I:C以及感染脑心肌炎病毒（EMCV）或仙台病毒（SeV）后，IL-17RD缺失均可增强并延长TBK1和IRF3的磷酸化；同时，IKKβ-IκB模块以及TAK1-JNK1/2和p38 MAPK分支也受到类似增强。上述变化进一步表现为IRF3和p65在细胞核中的积累增加，以及IFNB1、IFNL1-3、CCL5、IL6和NFKBIA转录本的诱导水平显著升高，同时分泌的IFN-β和IL-6也明显增加。在表达ACE2的A549细胞中沉默IL-17RD，同样可解除对SARS-CoV-2感染后抗病毒及炎症转录程序的抑制。上位性实验将IL-17RD定位于MAVS水平，即RLR感受器下游。从机制上看，IL-17RD定位于内质网-高尔基体中间区室（ERGIC）——MAVS信号体所在的膜平台——并与RIG-I、MDA5、MAVS、TBK1和IRF3发生关联。在耗竭细胞中重新表达IL-17RD，可促使RLR效应蛋白及TRAF蛋白重新分布至低分子量信号体组分中，从而减少被募集至670 kDa MAVS信号体复合物中的IRF3数量。对IL-17RD缺失细胞进行补偿实验还表明，胞内TIR亚结构域足以赋予这种拮抗活性。最后，Il17rd-/-小鼠的脾脏转录组富集了抗病毒反应特征；在经鼻内感染中等剂量SARS-CoV-2后，与野生型同窝小鼠相比，这些小鼠产生了过度增强的肺部细胞因子反应，并出现显著加重的肺部炎症和纤维化。综上，这些数据确立了IL-17RD是RLR-MAVS轴上一个真正的负调控因子，可限制病毒诱导的免疫病理学，并确定SEFIR/TIR亚结构域是介导该活性的功能模块。
通过RIG-I样受体（RLRs）RIG-I和MDA5对病毒RNA的检测，可触发依赖MAVS的信号体组装，进而激活TBK1-IRF3和IKKβ-NF-κB轴，以及JNK和p38 MAPK模块，驱动I型和III型干扰素（IFN）及炎性细胞因子的产生。由于该通路失控的活性是导致免疫病理损伤的主要原因，宿主编码的负调控因子至关重要；然而，这些“刹车”因子的完整组成仍未被充分阐明。在本研究中，我们鉴定出白细胞介素-17受体D（IL-17RD，又称SEF）是RLR驱动的抗病毒先天免疫的负调控因子。IL-17RD是白细胞介素-17受体家族中一种孤儿成员，此前已被证实可拮抗成纤维细胞生长因子（FGF）和Toll样受体信号传导。利用经CRISPR改造并通过shRNA耗竭IL-17RD的人气道上皮来源肺癌A549细胞系，我们发现，IL-17RD缺失可增强并延长聚肌胞苷酸（poly I:C）转染以及脑心肌炎病毒（EMCV）或仙台病毒（SeV）感染所诱导的TBK1和IRF3磷酸化；同样，该缺失也增强了IKKβ-IκB模块以及TAK1-JNK1/2和p38 MAPK分支的活性。这些变化进一步表现为IRF3和p65在细胞核中的积累增加，以及IFNB1、IFNL1-3、CCL5、IL6和NFKBIA转录本的诱导显著升高，同时分泌的IFN-β和IL-6水平增加。在表达ACE2的A549细胞中沉默IL-17RD，同样可解除对SARS-CoV-2感染后抗病毒及炎症转录程序的抑制。上位性实验表明，IL-17RD作用于MAVS这一层级，位于RLR哨兵分子的下游。从机制上看，IL-17RD定位于内质网至高尔基体中间区室（ERGIC）——MAVS信号体所在的膜平台——并与RIG-I、MDA5、MAVS、TBK1和IRF3相互结合。在耗竭细胞中重新表达IL-17RD，可使RLR效应分子和TRAF蛋白重新分布至低分子量信号体组分中，从而减少被募集至670 kDa MAVS信号体复合物中的IRF3数量。对IL-17RD缺失细胞进行互补实验还表明，细胞内TIR亚结构域足以赋予其拮抗活性。最后，Il17rd-/-小鼠的脾脏转录组富集抗病毒反应特征；在通过鼻内途径感染中等剂量SARS-CoV-2后，与野生型同窝小鼠相比，这些小鼠产生了更强烈的肺部细胞因子反应，并出现显著加重的肺部炎症和纤维化。综上，这些数据确立了IL-17RD是RLR-MAVS轴上一个真正的负调控因子，可限制病毒诱导的免疫病理损伤，并鉴定出SEFIR/TIR亚结构域是介导该活性的功能模块。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.747870v1?rss=1
🏷️ IL-17RD RIG-I样受体 抗病毒先天免疫 MAVS信号通路 SARS-CoV-2 肺部炎症