CBP和p300对STING介导的先天免疫反应的差异性调控

cGAS-STING通路失调可导致多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症。转录因子，尤其是推测可招募CBP/p300作为转录共激活因子的IRF3，驱动STING激活所引发的先天免疫应答。本文显示，CBP/p300抑制剂（p300i）增强了cGAMP诱导的先天免疫基因转录，而非如预期般对其产生抑制作用。从机制上看，p300i和CBP/p300降解剂显著增强了cGAMP诱导的IRF3磷酸化，并轻度提高NF-κB的激活水平。此外，cGAMP刺激增加了p300而非CBP在细胞质中的存在，从而阻断TBK1与IRF3之间的相互作用。相反，p300i增强了TBK1-IRF3相互作用，导致IRF3磷酸化水平升高。STING激活后，CBP而非p300与IRF3共同募集至染色质，并伴随H3K27ac水平上调。在STING激活的后期，几乎所有CBP和p300均从染色质上解离，这与全局性组蛋白去乙酰化、IRF3从染色质上的驱逐以及IRF3驱动的转录程序终止相关。p300i显著增强了IRF3与染色质的结合，进而放大了STING激活所引发的1型干扰素应答。综上，这些发现表明，CBP而非p300在细胞核中充当转录共激活因子；相反，p300而非CBP在细胞质中是STING信号传导的抑制因子。

cGAS-STING通路的失调可导致多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症。转录因子，尤其是推测可招募CBP/p300作为转录共激活因子的IRF3，驱动STING激活所引发的先天免疫反应。在此，我们发现，CBP/p300抑制剂（p300i）增强了cGAMP诱导的先天免疫基因转录，而非如预期那样对其进行抑制。从机制上看，p300i和一种CBP/p300降解剂显著增强了cGAMP诱导的IRF3磷酸化，并轻微提高了NF-κB的活化水平。此外，cGAMP刺激增加了细胞质中p300而非CBP的存在，从而阻断TBK1与IRF3之间的相互作用。相反，p300i增强了TBK1与IRF3的相互作用，进而提高IRF3的磷酸化水平。STING激活后，CBP而非p300与IRF3共同募集至染色质，并伴随H3K27ac水平上调。在STING激活的后期，几乎所有CBP和p300均从染色质上解离，这与全局性组蛋白去乙酰化、IRF3从染色质中驱离以及IRF3驱动的转录程序终止相关。p300i强有力地增强了IRF3与染色质的结合，进而放大了STING激活所引发的I型干扰素反应。综上，这些发现表明，CBP而非p300在细胞核中充当转录共激活因子；相反，p300而非CBP在细胞质中充当STING信号传导的抑制因子。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.745803v1?rss=1

🏷️ cGAS-STING通路 先天免疫反应 CBP/p300共激活因子 IRF3磷酸化 I型干扰素应答