mTORC2通过稳定HIF-1β协调肺癌的代谢适应

尽管存在广泛的遗传异质性，肺部肿瘤往往趋同于共同的信号依赖，而这些依赖尚未得到充分的治疗性利用。在本研究中，我们鉴定出mTORC2信号通路是不同遗传背景肺癌亚型共同的依赖因素，并发现HIF-1β是mTORC2下游的一种选择性代谢效应分子，可促进肺部肿瘤进展。肺腺癌中升高的mTORC2信号与较差的总生存期、转移播散及代谢重编程相关。通过采用Rictor缺失或过表达的互补性Kras驱动肺肿瘤基因工程小鼠模型，我们证实，mTORC2活性对于正常肺稳态并非必需，但对于体内肿瘤进展和代谢适应至关重要。在机制上，mTORC2通过非经典PKC-CK2信号轴，阻止HIF-1β发生非泛素依赖性蛋白酶体降解，从而稳定HIF-1β；这一过程独立于AKT。整合多组学分析揭示了mTORC2-HIF-1β轴下游广泛的代谢重编程，其中鞘脂代谢表现出显著且可进行治疗性利用的脆弱性。相应地，药理学靶向鞘脂代谢可显著抑制体内mTORC2驱动的肺部肿瘤生长。综上，本研究确立了一个将致癌信号与代谢适应相耦联的非经典mTORC2-HIF-1β信号轴，并揭示了肺癌中具有治疗可操作性的代谢脆弱性。

尽管存在广泛的遗传异质性，肺部肿瘤往往趋同于共同的信号依赖，而这些依赖在治疗上仍未得到充分利用。在本研究中，我们发现，mTORC2信号是不同遗传背景肺癌亚型共同依赖的关键通路，并揭示HIF-1β是mTORC2下游的一种选择性代谢效应分子，可促进肺部肿瘤进展。肺腺癌中升高的mTORC2信号与较差的总生存期、转移播散及代谢重编程相关。通过在Kras驱动的肺部肿瘤中构建Rictor缺失或过表达的互补性基因工程小鼠模型，我们证明，mTORC2活性对于正常肺组织稳态并非必需，但对于体内肿瘤进展及代谢适应至关重要。机制上，mTORC2通过一种非经典PKC-CK2信号轴，阻止HIF-1β发生非泛素依赖性的蛋白酶体降解，从而稳定HIF-1β；这一过程独立于AKT。整合多组学分析鉴定出mTORC2-HIF-1β轴下游广泛的代谢重编程，其中鞘脂代谢表现出显著且可加以治疗利用的脆弱性。因此，药理学靶向鞘脂代谢可显著抑制体内mTORC2驱动的肺部肿瘤生长。综上，我们的研究确立了一个连接致癌信号与代谢适应的非经典mTORC2-HIF-1β信号轴，并揭示了肺癌中具有治疗可操作性的代谢脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748876v1?rss=1

🏷️ mTORC2信号通路 HIF-1β稳定性 肺癌代谢重编程 鞘脂代谢 代谢治疗靶点