SCN2A相关发育性和癫痫性脑病小鼠模型中的神经元兴奋性升高和癫痫发作易感性增加

SCN2A中的致病性变异可导致一系列神经发育障碍，包括发育性癫痫性脑病（DEE）。患者相关的SCN2A-p.E430A变异可选择性地使激活的电压依赖性发生偏移，这一机制预计会增强神经元兴奋性。为探究SCN2A-E430A变异的功能后果，我们构建了新型Scn2aE430A小鼠模型，并评估其神经元兴奋性、脑活动、癫痫易感性以及对苯妥英的反应。杂合Scn2aE430A小鼠维持正常的Scn2a表达水平，且未出现过早死亡。与野生型神经元相比，来自杂合Scn2aE430A小鼠的海马锥体神经元表现出更高的兴奋性。在Scn2aE430A小鼠的CA1环路中观察到增强的长时程增强。视频-脑电图数据显示，小鼠出现反复的癫痫样放电和频谱异常，但未出现自发性全面性癫痫发作。在多种癫痫诱导实验中，Scn2aE430A小鼠首次出现癫痫发作征象的潜伏期与野生型小鼠无差异，但癫痫发作向全面性发作的进展更快，且死亡率更高，提示其改变主要涉及癫痫发作的传播和/或终止，而非发作的起始。预先给予苯妥英可改善所有癫痫诱导方法下的发作结局。综上，这些研究结果表明，对Scn2a激活门控的选择性破坏足以驱动神经元过度兴奋和神经网络功能障碍，从而确立Scn2aE430A小鼠作为一种具有临床相关性且可进行药理学干预的SCN2A相关DEE模型。

SCN2A中的致病变异可导致一系列神经发育障碍，包括发育性和癫痫性脑病（DEE）。患者相关的SCN2A-p.E430A变异可选择性地改变激活的电压依赖性，这一机制预计会增强神经元兴奋性。为探究SCN2A-E430A变异的功能后果，我们构建了新型Scn2aE430A小鼠模型，并评估其神经元兴奋性、脑活动、癫痫易感性以及对苯妥英的反应。杂合Scn2aE430A小鼠维持正常的Scn2a表达水平，且未出现过早死亡。与野生型神经元相比，杂合Scn2aE430A小鼠的海马锥体神经元呈现高兴奋性。Scn2aE430A小鼠CA1环路中观察到增强的长时程增强。视频-脑电图数据显示，Scn2aE430A小鼠存在反复发作的癫痫样放电和频谱异常，但未出现自发性全面性癫痫发作。在多种癫痫诱导实验中，Scn2aE430A小鼠首次出现癫痫发作体征的潜伏期与野生型小鼠无差异，但癫痫发作泛化更快且死亡率更高，提示其改变可能涉及癫痫发作的传播和/或终止，而非癫痫发作的起始。预先给予苯妥英可改善所有癫痫诱导方法下的发作结局。综上，这些研究结果表明，选择性破坏Scn2a的激活门控机制足以驱动神经元高兴奋性和神经网络功能障碍，从而确立Scn2aE430A小鼠作为一种具有临床相关性且具有药理学可干预性的SCN2A相关DEE模型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.748006v1?rss=1

🏷️ SCN2A基因变异 发育性癫痫性脑病 神经元过度兴奋 小鼠疾病模型 癫痫易感性 苯妥英药理干预